Фармакодинамика
Эпросартан
Избирательно действует на AT1-рецепторы, расположенные в сосудах, сердце,
почках и коре надпочечников, образует с ними прочную связь с последующей медленной диссоциацией. Предупреждает
развитие или ослабляет эффекты ангиотензина II, угнетает активность ренин-ангиотензиновой системы. Уменьшает
артериальную вазоконстрикцию, ОПСС, давление в малом круге кровообращения, реабсорбцию воды и натрия в
проксимальном сегменте почечных канальцев, секрецию альдостерона. Оказывает вазодилатирующее, гипотензивное и
опосредованное диуретическое действие. При длительном применении подавляет пролиферативное влияние ангиотензина II
на клетки гладких мышц сосудов и миокарда. Постоянный антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 ч без
развития ортостатической артериальной гипотензии и рефлекторной тахикардии в ответ на первую дозу. Оказывает
нефропротективное действие, снижая выведение альбуминов, при сохранении почечной ауторегуляции, вне зависимости
от степени почечной недостаточности. Не оказывает влияния на липидный, углеводный и пуриновый обмен. При прекращении
лечения не вызывает синдрома «отмены». Эпросартан не усиливает такие эффекты, связываемые с брадикинином, и
опосредуемые АПФ, как, например, кашель.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Тиазиды воздействуют на механизмы
реабсорбции электролитов в почечных канальцах, повышая выведение жидкости, ионов натрия и хлора. Благодаря
мочегонному действию гидрохлоротиазида уменьшается объем плазмы, повышается активность ренина в плазме крови,
усиливается секреция альдостерона, что обусловливает повышение потерь калия и бикарбонатов с мочой и снижение
концентрации калия в сыворотке крови. Механизм гипотензивного действия гидрохлоротиазида —
комбинированный мочегонный и сосудистый эффекты.
Теветен® Плюс
У пациентов с повышенным сАД эпросартан обеспечивает статистически значимое его
снижение. Добавление к разовой суточной дозе (600 мг) эпросартана 12,5 мг гидрохлоротиазида обеспечило дополнительное
статистически значимое снижение сАД по сравнению с суточным приемом только эпросартана. Комбинированное введение
эпросартана с гидрохлоротиазидом уменьшает потерю калия, связанную с мочегонным эффектом. Начало диуреза имеет
место в течение первых 2 ч, а пиковый эффект — через 4 ч. Максимальный гипотензивный эффект развивается,
как правило, через 2–3 нед лечения.
Фармакокинетика
Эпросартан
После приема внутрь биодоступность — примерно 13%. Связывание с белками плазмы крови — высокое (98%) и сохраняется постоянным во всем терапевтическом диапазоне концентраций. Степень связывания с белками плазмы крови не зависит от пола, возраста, функции печени и не изменяется при легкой или умеренной почечной недостаточности, но снижается при тяжелой почечной недостаточности. Cmax препарата определяется через 1–2 ч после приема внутрь. При приеме эпросартана одновременно с пищей наблюдается клинически незначимое снижение абсорбции (менее 25%), Cmax и AUC. Объем распределения — 13 л, общий Cl — 130 мл/мин. При приеме внутрь выводится в основном в неизмененном виде: с калом — 90%, с мочой — 7%. Незначительная часть (менее 2%) выводится почками в виде глюкуронидов. 20% от концентрации в моче составляет ацилглюкуронид эпросартана, 80% — неизмененный препарат. Практически не кумулирует. Масса тела, половые и расовые различия не оказывают влияние на фармакокинетику эпросартана. У лиц моложе 18 лет фармакокинетика не изучалась. При лечении эпросартаном у больных с умеренной степенью хронической почечной недостаточности — Cl креатинина от 30 до 59 мл/мин, AUC и Сmах на 30%, а с тяжелой степенью (Cl креатинина от 5 до 29 мл/мин) на 50% выше по сравнению со здоровыми людьми. При печеночной недостаточности значение AUC (но не Сmах) возрастает, в среднем, почти на 40%. Коррекции режима дозирования при печеночной недостаточности, а также в пожилом возрасте не требуется.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид быстро элиминируется почками. Не менее 61% пероральной дозы элиминируется в неизмененном виде в течение 24 ч. Гидрохлоротиазид проходит через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.
Теветен® Плюс
Одновременное введение гидрохлоротиазида и эпросартана с клинической точки зрения не оказывает какого-либо значимого воздействия на фармакокинетику обоих компонентов. Прием пищи не влияет на биодоступность эпросартана и гидрохлоротиазида, но задерживает их абсорбцию. Tmax эпросартана в плазме составляет 4 ч после приема, Tmax гидрохлоротиазида — 3 ч.
Противопоказания
повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата и к сульфаниламидам;
беременность;
период грудного вскармливания;
почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин);
возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью:
тяжелая сердечная недостаточность III–IV (по NYHA);
двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз почечной артерии единственной почки;
снижение ОЦК, обезвоживание, потеря электролитов, лечение высокими дозами диуретиков, многократная рвота, длительная диарея, бессолевая диета;
умеренное или выраженное нарушение функции печени;
сахарный диабет.
Побочные действия
Общая частота побочных действий, зарегистрированных у пациентов, принимающих эпросартан, сравнима с таковой при приеме плацебо. Эти действия, как правило, были слабо выраженными и непродолжительными, так что прекращение приема потребовалось лишь у 4,1% пациентов, проходивших курс лечения эпросартаном в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований (6,5% — у группы-плацебо).
Со стороны ЦНС: редко — головная боль, головокружение, слабость.
Со стороны кожи: редко — быстропроходящая сыпь, кожный зуд, крапивница.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко — снижение АД, ангионевротический отек.
Гидрохлоротиазид не повысил частоту возникновения побочных явлений. За многолетний опыт применения гидрохлоротиазида в клинической практике были зафиксированы следующие побочные эффекты:
со стороны ЖКТ: анорексия, тошнота, рвота, диарея, запор, желтуха, панкреатит;
со стороны нервной системы: головокружение, слабость, парестезия, астения, головная боль, беспокойство;
со стороны сердечно-сосудистой системы: гипотензия, ортостатическая гипотензия;
со стороны кроветворной и лимфатической систем: лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая и гемолитическая анемии;
со стороны почек: интерстициальный нефрит, почечная недостаточность;
со стороны легких: пневмонит, отек легких;
со стороны кожи: быстропроходящая сыпь, васкулит, токсический и эпидермальный некролиз, системная красная волчанка;
обмен веществ: гипергликемия, гиперурикемия, подагра, гипонатриемия, гипокалиемия, гипохлоремия, гиперкальциемия, гипомагниемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия;
прочие: судороги, нарушение половой функции, лихорадка, анафилактические реакции.
Передозировка
Данных о передозировке в настоящее время нет.
Симптомы: возможные — чрезмерное снижение АД, дегидратация и электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия), проявляющиеся в виде тошноты и сонливости.
Лечение: в зависимости от времени, прошедшего после приема пищи, принимаемые меры должны включать стимуляцию рвоты, промывание желудка и/или прием активированного угля. При резком снижении АД рекомендуется уложить пациента на спину, ноги приподнять, при необходимости ввести плазмозамещающие жидкости. При дегидратации и нарушении водно-солевого баланса рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия. Гемодиализ неэффективен.
Особые указания
Пациенты с нарушениями функции почек. При лечении пациентов тонус сосудов и функция почек которых преимущественно зависят от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, например у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью III–IV по NYHA, при двухстороннем стенозе почечной артерии или стенозе артерии единственной почки, необходимо обеспечить тщательное наблюдение за функцией почек. Если во время курса лечения наблюдается ухудшение почечной функции, лечение следует пересмотреть. У пациентов с нарушением функции почек может иметь место азотемия, связанная с применением гидрохлоротиазида.
Пациенты с нарушениями функции печени. Гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью у пациентов с умеренной или тяжелой формами нарушения функции печени. Пока не имеется клинического опыта применения препарата Теветен® Плюс у пациентов с тяжелым поражением печени.
Метаболические и эндокринные эффекты. Гидрохлоротиазид может снизить толерантность к глюкозе, что может потребовать коррекции дозы гипогликемических средств у больных сахарным диабетом. В ходе курса лечения Теветеном® Плюс может проявиться латентный сахарный диабет. При дозе гидрохлоротиазида 12,5 мг, имеющейся в Теветене® Плюс, до настоящего времени наблюдались лишь незначительные метаболические или эндокринные эффекты.
Электролитный дисбаланс. Гидрохлоротиазид может привести к гипокалиемии, гипонатриемии, гиперкальциемии, гипомагниемии и гипохлоремическому алкалозу. Для всех пациентов, проходящих курс лечения диуретиками, необходимо предусматривать периодическое определение электролитов сыворотки. Калийсберегающие диуретики, препараты калия следует назначать вместе с Теветеном® Плюс с осторожностью.
Симптоматическая гипотензия. При снижении ОЦК, обезвоживании или снижении содержания электролитов (например в период лечения высокими дозами диуретиков, многократной рвоте, длительной диарее, бессолевой и гипосолевой диете), прием препарата может вызвать резкое снижение АД (симптоматическая гипотензия). Перед назначением Теветена® Плюс такие нарушения следует устранить коррекцией концентрации натрия в крови и дефицита ОЦК. Транзиторное снижение АД не является причиной отмены препарата, т.к. в этом случае АД стабилизируется при дальнейшем приеме.
