Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности фармакокинетики некоторых лекарственных препаратов при воспалительных заболеваниях кишечника
и 3 1И
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР
МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ имени И. М. СЕЧЕНОВА
На правах рукописи
ЗУЕВА Елена Борисовна
УДК 612.33;612.36;616.34;615.015;615.03;615.2
ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОКИНЕТИКИ НЕКОТОРЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ КИШЕЧНИКА
14.00.42 — Клиническая фармакология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
МОСКВА — 1991
Работа выполнена в Московской медицинской Академии имени И. М. Сеч нова.
Научный руководитель:
Лауреат Государственной Премии СССР, доктор медицинских наук, профессор В. Г. КУКЕС Научный консультант: доктор медицинских наук, доцент Б. В. КИРКИН
доктор медицинских наук, профессор Ю. Б. БЕЛОУСОВ доктор медицинских наук Г. А. ГРИГОРЬЕВА
Ведущее учреждение — Московский медицинский стоматологичесм институт имени Н. А. Семашко
на заседании специализированного Совета К 074.05.02 при Московской медицш ской Академии им. И. М. Сеченова (119435. Москва, ул. Большая Пироговска. дом 2—6).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Академии.
Официальные оппоненты:
Защита состоится «
1991 г. в ча
Автореферат разослан « »
1991 г.
Ученый секретарь Специализированного совета, доктор медицинских наук, профессор
В. П. ФЕСЕНК
y&KI XMttj
'."«а ОЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ :сорг--.1(ий
"Актуальность работа. Известно, что индивидуальные особен-ифармахокинетики лекарственных средств во тагом опреде-их клиническую эффективность (Л.Е. Холодов, Б.П. Яковлев, ; Melmon , 1978; Oilman et al. , 1985; Hausten ,1985). и многочисленных факторов, влияющих на фармакокинетику, ую роль играют процессы всасывания и биотрансформации ле-твенных средств. Доказано, что скорость абсорбции зависит ровня пристеночного pH, моторики желудочно-кишечного трак-органического состояния слизистой оболочки кивки (Б.А. Ма-в и др., 1987; Csaky , 1984; Gibaldi , IS83; Presco«, ). Установлено, что метаболизм локарственных веществ в пе-I определяется генотипом системы биотрансформации (K.M. Ла-Ю.Ф. Крылов, 1981; Drayer, 1982).'Указанные процессы из-потея в зависимости от функционального состояния органов варения. У больных неспацифнческим язвенным колитом (ЖЕ) »лезнью Крона (ЕК) наблюдаются функциональные и органичео-напушения слизистой оболочки кишечника, системное вовлече-печени в патологический процесс (Б.Д. Федоров и др., IS82; , Балтайтио и др., 1986; Sciot , 1987; Wiesner, 1985). Чав-I возникновения и глубина нарушений у больных указанной па->гии зависит от протяженности повреждения толстой кишки и !сти атаки заболевания (И.А. Балоч, 1985; О.В. Головенко, ); Wee , 1985). '
Фармакокшштика препаратов патогенетической терапия (оа-зоульфаншюмидн, глюкокортикостероидн, цвтостзтики) хорошо Jena в зависимости от протяженности процесса и активности
воспаления (У,А. Бякен, 1985; Б.В, Киркия, 1989; К1г1пег , 1986). Учитывая, что НЯК и ЕК нередко сочетаются о заболевания ми сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем, возникает неой ходимость комплексной фармакотерапии. Однако состояние фармакс кинетики бвта-адраноблокаторов, антагонистов кальция, бронхо-литиков, локаторов ^-гиотаминовых рецепторов у больных НЯК и Ш не изучено. С этих позиций изучение фармакокинетических показателей указанных препаратов при НЯК и БК позволит выделить влияние различного состояния слизиотой оболочки кишки на абсорбцию лекарственных средств, уточнить особенности функционирования системы биотрансформации при НЯК и БК и предложить рекомендации по режиму дозирования фармакопрепаратов, используемых для лечения сопутствующих заболеваний.
Цель исследования. Установить особенности фармакокянетики анаприлина, ацебутолола, форидояа, эуфиллина, теопека и ранити дина у больных НЯК и ЕК.
Задачи исследования. 3 соответствии с' указанной целью было предусмотрено решение следующих задач:
1. Изучить фармакокинетичоские параметры анаприлина, ацебутолола, форадона, эуфиллина, теопока, рэдитвдина при 1ЩК и БК с учетом уровня всасывания и особенностей изменения пристеночного рН в тощай кишке.
2. Провести сравнительный анализ параметров фармакокинвтк ки вшвуказаншсс средотв у больных с нормально функционирующий кишечником и НЯК и БК с учетом состояния микросомпльного окисления в почани.
3. Уточнить связь кевду изкеиешиэл параметров фармакокп-нотака икш указанных срадега, местью и характером воспялс-
[я толстой кишки при НЯК и БК.
На эашпту випосятся следующие положения.
1. Системное вовлечение печени и тонкой кишки в иатологи-юкий процесс при НЯК и БК определяет особенности фармакокине-ки анаприлина, ацебутолола, форидона, эуфиллша, теопека, ра-[тидина.
2. В процессе назначения больным НЯК и БК анаприлина, филина, те опека требуется тщательный контроль их фармакоди-1микк.
Научная новизна. Впервые в СССР изучена фармакокинетика апркдина, ацебутолола, форидона, эуфнллина, теопека, ранити-ша в сравнительном аспекте у больных НЯК и ЕК и больных сер-1чно-сосудисгой и бронхолвгочной систем. Выявлены изменения фкакоккнетики анаприлина, эуфиллина, теопека. Доказано су-ютвенное различие в процессе абсорбции эуфиллина и теопека 1Л ЩК п БК. Выявлено, что изменения фармакокинетини анапри-;на, эуфиллина, теопока связаны с нарушением шкросомалвного ислвния в печени в результате системности. патологии НЯК и ЕК. мечено существование корреляции между степенью изменения фар-нокинетики и- тяжестью основного заболевания. Выявлено сниже-:е процессов абсорбции ранитидина у больных НЯК и ЕК с тоталб-м поражением_толстой ниики. Установлено снижение процессов ;асывания ацебутолола у больных БК 'гонкой кишки.
Практическая ценность работы. Разработано положение о потаенном рискэ развития побочных эффектов при общепринятом реме дозирования анаприлина, эуфиллина, теопека у больных НЯК. БК. Повшзиие пристеночного рН в тонкой киияе у больных ШК Ш оказывает существенное влияние на процесс всасывания раз-
личных органотропных фармакопрепаратов. Показана необходимость учета протяженности патологического процесса в толстой кишке и степени активности воспаления слизистой оболочки при оптимизации режима дозирования лекарственных средств.
Внедрение. Результаты исследования внедрены в лечебную практик отделения НЯК и ЕК НИИ Проктологии МЗ РСФСР.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложена и одобрены на клинической конференции НПО "Клиническая фармакология" (1991). Материалы диссертации доложены:
1. На ХУ Всесоюзной конференции "Пищеварение и всасывание", г. Краснодар, 1990 г.
2. На Всесоюзной конференции "Хронические воспалительные заболевания органов пищеварения", г. Харьков, 1991 г.
Публикации. По результатам выполненных исследований опубликовано 3 научные работы.
Личный вклад диссертанта. Автором самостоятельно проведены подбор я группировка больных, клиническое наблюдение за больными в процессе исследования: забор крови для определения фармакокинвтических параметров анапршшна, ацабутолола, фори-дона, эуфшшша, теопека, ранитидина, анализ результатов и статистическая обработка полученных результатов.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на Г52 страницах машинописи. Состоит из введения, обзора литературы, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, вклнчающего 65 отечественных и 123 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 25 таблицами и Г6 рисунками.
СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВМШЯ Материал и методы исследования
На бэве I®! Проктологии !ЛЗ РСФСР было обследовано 37 боль-шх НЯК и 1.2 большие БК, из них 28 женщин и 21 мужчина, з возрасте от 19 до 57 лет (средний возраст - 34,6+1,46 года).
Все больные воспалительными заболеваниям кишки (ВЗК) бн-п обследованы в фазу обострения хронического рецидивирующего 'очення воспалительного процесса. Дистальнов поражение в форме гроктлта или проктосигмовдита наблюдалось у 16 больных НЯК и у I больных БК. Тотальное поражение толстой кашки даагностирова-ю у 17 больных НЯК и у 4 больных БК. Болезнь Крона тонкой кпи~ :и и НЯК с вовлечением в процесс тонкой кишки вшюлеян у 9 ольних. По данш.чм эндоскопического обследования первая сте-ень активности воспаления слизистой оболочки толстой кишкч аблюдалась у 13 больных, вторая степень - у 36 болышх. У сох больных течение заболевания било легким или средней тяжес-и. Диагноз язвенного колата а болезни Крона базировался на энных всестороннего клинического и рентгено-эндоскопического бследования.
У всех больных была выявлена анемдя 1-И степени, в среден концентрация гемоглобина составила 113,6+2,69. Содержание 5щого белка и величина СОЭ составили 73,3+1,73 и 13,88+1,43 л/чао, соответственно, Биоуимаческое исследование .крови вклга-зло определение содержания общего билирубина, АлТ, АсТ, холес-эреша, мочевины, креатншша и щелочной фосфатазн. В среднем ги показатели составил«: 7,69+0,63 мкмодь/л, 0,53+0,24 и.0,3+ ,1 мга.юль/ч/мл, 4,95+0,13 ьшль/л, 4,7+0,3 толь/л, 0,0609+
0,0004'шоль/л, 97,6+24,9 е/л, соответственно.
. Для определения ФК показателей в плазме крова проводили ее забор из кубитальной вены через 1/2, 1,1 1/2, 2, 3, 4, 6, 8, 12 часов после приема препарата.
ФК показатели андприлина изучены у 8 больных, из них 6 -НЯК и 2 - БК, Дистальное поражение - у 5 больных, тотальное -у 3 больных, активность I степени у 4 больных, активность П степени - у 4 больных. Концентрацию анапршшна определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии о использованием обратимой фазы. Контролем служили данные фармакокинетики (ФК) анапршшна больных ГБ, ОИГЛ, ИБС (C.B. Загребай, 1987; Б.Т.Гнеушев, 1991).
ФК показатели ацебутолола изучены у 9 больных с тотальным поражением толстой кишки при НЯК и БК тонкой кишки и активности П степени. Внутрь назначали препарат " seotral" (Франция) в дозе 400 мг, однократно. Концентрацию в плазме определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Кривая изменения концентрации ацебутолола в крови в зависимости от времени апрокошяровалась в рамки двухчастевой модели, для его "большого" метаболита диацетолола, характер изменения этой кривой был типичным для одночастевой модели. Контролем служили больные ГБ (Е.Т.Гнеушев, 1991).
ФК показатели форвдона изучались у 9 больных НЯК, у 4 -о тотальным поражением и у 5 - с дистальпым, активность I степени - у 5 больных, П степени - у 4 больных. Форидон назначали однократно в дозе 40 мг. Концентрация в плазме крови определялась с помощью Быоокоо.'МоК'ГИВно;! жидкостной хроматография высокого дагленяя с использовал нем Лпиоросцонтного детектора фир-
"Кга^в" модели ?-9.70 (США). Группа сравнения состояла из больных ГБ (Л.И. Светый, 1989), 7 больных ИБС (Е.Т. Гнеушев, 30).
Всем больным была проведена динамическая ЭВМ-сцинтиграфия ночника с целью определения основного места всасывания при К (В.Н. Мушникова и др., 1988),
ФК эуфиллина изучалась у 8 больных НЯК, у 4 больных о ди-альннм и у 4 больных с тотальным поражением толстой кишки, льноглу давали 300 мг эуфиллина, внутрь, натощак, однократно, тэопека изучалась у 10 больных НЯК, из них у 5 наблюдалось стальное и у 5 тотальное поражение толстой кишки. Активность степени выявлена у 4 больных, П степени - у 6 больных. Теопек значали однократно, натощак в дозе 300 мг. Концентрацию тео-ллина в плазме крови определяли о помощью коммерческого на-ра для энзимиммунологичеокого исследования "ГЬааваут " фирмы Ьагтао1а теектПсз " (США). Метод основан на конкурентном язывании со специфической антиснвороткой исследуемого антиге-и антитела, связанного о ферментом. Группу сравнения соотав-ли больные хроническим бронхитом (ХБ), у которых были изуче-ФК параметры эуфиллина - 9 больных (Б.Е. Кушкенбаева, 1988), теопека -7 больных (Е.Г. Стефалу, 1989).
ФК показатели ранитидина изучались у 5 больных ВЗК, из х 3 больных НЯК и 2 больных БК с тотальным поражением и ак-вностыаП отепени. Ранитдция назначали в дозе 150 мг одно- • атно,.использовался препарат "Улькуран" (Турция). Концентра-я в плазме крови определялась с помощью высокоэффективной дкостной хроматографии, Контрольная группа состояла из 4 боль-х язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки.
Данные ФК исследования обсчитывались на компьютере фирмы "Hew let-t Packard"» модель НР-67, с использованием программы М- иго, разработанной в лаборатории фармакокинетики НШ1 профзаболеваний МЗ СССР и программы "РКАЬС 11, реализующей модельный подход к расчетам.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием критерия Стыодеята и критерия и (Вилкок-сона-Манва-Уитни).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
По данным динамовской ЭШ-сцинтиграфии кишечника основным местом всасывания анаприлина является тощая кишка.
Во все временные интервалы концентрация анаприлина значительно выше у больных ВЗК по сравнению с больными ГБ.
После однократного приема внутрь в дозе 80 мг максимальная концентрация анаприлина возрастает в 2,1 pasa у больных ВЗК (табл. I) по сравнению с больными ГБ (табл. 2) (Р ^ 0,05), величины времени достижения максимальной концентрации близки в обеих группах. У больных ВЗК в 1,8 раза уменьшается клиренс и возрастает площадь под кривой "концентрация-время" по сравнению с больными ГБ (Р^ 0,05). Периоды полуэлиминации и полуабсорбции практически одинаковы в обеих группах.
У больных 1-2 дня ОШ резко удлиняется время достижения максимальной концентрации (табл. 2) в 2,2 раза по сравнению с больными ВЗК (Р0,05), в 2,6 раза по сравнению с больными ГБ а в 2,9 раза по сравнению с больными ИБС. При атом абсолютная величина шксш.шьной концентрации возрастает при 1-2 дне O'iJ в 1,4 раза, н 1,5 и в 2,9 раза по сравнению с больными ВЗК
Таблица I
Фармакокинетические показатели аиапршшна, дабутолола, форвдона, .эуфиллияа, теопека, ранятидана. эи воспалительных заболеваниях толстой кишки (М +. ш )
•т • * • Нозологи- Показатели
: ческая : форма :Смаке :тмакс : Чу2 : АИС :: С1 ; Т1/2
|нг/мл ; чао : час : 1 1 1 ^г/мл; л/ч ^ чао • • •
НЯК и БК
Проктосиг-моидит
Тотальное поражение
119,4 1,94 3,06 638,13 156,5 0,38
+14,8 +0,32 +0,25 +97,9 +33,9 +0,13
122,0 1,6 3,0 616,6 174,4
+19,0+0,25 +0,3 1153,4 +54,1
115,0 2,3 . 3,17 674,0 126,7
+29,6 +0,83 +0,52 +112,6 +24,5
Активность 114,75 1,5 3,33 628;0 112;гЬ
I от. 23,06 +0,2 +0,34 +140,7 +68,15
Активность 124,0 '2,25 2,8 648,25 140,25
Пет. +21,86 +0,63 +0,35 +157,9 +23,56
НЯК и БК
Проктосиг-моидит
Тотальное поражение
44,8 1,55 2,46 186;67 212,25 0,533
+6,6 +0,10 ±0,16 +16,65. ±.16,98 0,073
• 30",5 1,6 2,92 194,75 239;00 "
+3,38 +0,19 +0,45 +17,40 +33,06
. 60,0 1,5 2,43 218,33 190,33+11,94. +0,30 +30,85 +26,60
Активность I от.
Активность П ст.
31,75 1,5 2,48 175,5 258;8 +3,3+0,16 +0,21 +19,36 130,58
52,0 1,6 +11,6 +0,1
2,78 218,25 188,75 0,47 21,79 18,85
389,8 1,6 ' 2,80 1755,62 125,21 0,518 НЯК и БК 77,42 0,1 0,3 373,27 50,22 +0)09
Продолжение таблицы I
Нозологическая форма
Показатели
Смаке мкг/мл
Тмакс час
х1/2 час
мкг/мл /ч
4/2 час
9 88 «Лн НЯК и БК 0,413 +0,1 2,1 +0,52 4,97 5,43 149,5 +0,8 +0,43 +20,3 0,738 +0,Г6
Ы НЯК и БК 0,376 +0,035 4,8 ±р!7 9,02 10,04 +0,8 +1,26
НЯК и БК 6,91 ±0,36 1,44 +0,4 10,92 98,41 3,46 +1,62 +14,6 +0,35 0,23 +0,039
1 Проктосиг-моидит 7,21 +0,65 1,63 9,46 81,94 3,68 +1,9 +10,4 +0,39
то Тотальное поражение 6,6 +0,37 1,25 +0,32 12,38 114,87 2,99 +2,6 +27,9 +0,49
НЯК и БК 4,81 +0,51 4,4 +0,79 18,45 157,08 2,01 +2,70 +19,95 +0,3 1,16 +0,22
Проктосиг-моидит 3,87 +0,83 6,4 +0,76 15,06 113,08 2,13 +4,56 +24,78 +0,53
Тотальное поражение 5,76 +0,3 2,05 +0,63 27,93 201,08 1,26 +2,71 +12,57 +0,1
13 Активность . I ст. 4,69 +0,77 5,0 +1,29 17,61 172,08 1,31 +4,45 ±29,8 +0,23
Активность П ст. 4,89 +0,75 4,0 +1,06 19,00 147,01 2,С4 +3,33 +25,03 +0,31-;
Таблица 2
Фармакокинетические параметры анаприлина, ацебутолола, форидона, эуфиллина, теопека, ранитидада у больных без патологии кишечника ( М + т )
: : ' Показатели-
Нозологическая форма
Смако ГТмакс :Т1//2 ; АИС : С1 | Туг аг/мл : час : час :нг/мл : л/ч . час ________ 1___:____
Гшертоничео 57 1,75 2,93 350,0 280,0 0,39
кая болезнь ±12,0 ±0.25 +0,73 40,0 +24,0 0,1
1-2 день 167,0 ~4,33 ~4,9' 1164,0 101,6 0,39
ОИМ +27,0 +1,11 +0,57 +115,0 +17,6 ±.0,1
4-10 день 140,0 1,90 3,1 710,0 180,0 1,22
ОШ +40,0 +0,18 +0,8 +110,0' +48,8 +0,28
ИБС 107,~0 1;47 ~3,4 509;0 227?0
+21,0 +0,27 +0,5 ±95,0 +51,0
5 i т } » Гипертоничвг 33,8 кая болезнь +7,0 2,0 3,6 +0,87 243,0 ±27,0 264,0 ±46,0 0,51 +0,14
ИБС 41,0 +21,0 2,11 +0,62 3,26 ±0,53 209,0 ±19,0 252,0 +35,0
1 • 3 1 н > СО |<П| Нозологическая форш :Смаке |мкг/мл • • '.Тмакс ; час « ! Т1/2 I чао : АЙС •мгр/мл 01 л/ч Т1/2 чао
н • 1,09 Гипертоничес +0,61 кая болезнь ~ 0,94 +0,45 1,83 +0,71 3,1 ±1,5 6,81 ±1,34 10,3 ±1|5 7,9 70,2 ±3,82 ±49;7. 15,0 ±е;о Й43 ±0,1
1 Хронический бронхит 6,76 ±р!1Э 1,5 ±0,13 6,67 ±0,95 62,65 ±6 »19 4,76 0,6? . ±0,43 ±0,15
1 1 Хронический бронхит 3,92 ±0,46 5,71 ±0,85 ' 9,77 ±0,85 93,75 ± 8,95 3,2 2,04 +0,41 ±0,46
I Язвенная болезнь 12-перстной кишки 489,0 ±39,55 2,0 +0,35 ЗД1 22б7,9 70,40 0,41 ±0,7 ±247,96 ± 7,36 ±0,05
ИБС и ГБ соответственно. Период полуэлишнащш близок по величине у больных ВЗК, 4-10 дня №3,1 и ИБС и лишь у больных 1-2 дня ОШ возрастает в 1,5 раза до сравнению о вше перечисленными группами. У больных ОШ 1-2 дня резко удлиняется период полуабсорбции по сравнении с больными БЗК (Р0,05), что связано ,• наверное, с вялой .перистальтикой кишечника и отечностью стенки кишки из-за заотойяых явлений (C.B. Загребин, 1987).
Клиренс анапршшна у больных ВЗК в 1,5 раза вше, чем у больных 1-2 дня ОШ и в 1,5 раза ниже, чем у больных ИБС.
Площадь под фзрмакокинетяческой кривой возрастает яри ОШ 1-2 дня в 3,3 раза, в 1,7 раза и в 2,3 раза по сравнению с ГБ, ВЗК и. ОШ 4-ГО дня, ИБС соответственно.
Больные ВЗК быт разделаны на 2 группы в зависимости от протяженности процесса: дастальное и тотальное поражение. Кроме тенденции к уменьшению клиренса в 1,4 раза и некоторого увеличения площади под фармаконинетичзской кривой, все остальные показатели близки по величине между собой.
Такая же тенденция к уменьшению клиренса в 1,3 раза наблюдается в группе больных ВЗК П степени активности процесса по сравнению с больными с минимальной активностью воспаления.
При сравнении ФК показателей анаприлина при НЯК и Щ разной протяженности и активности процесса с таковыми у больных ГБ, ОШ и ИБО сохранятся практически те ка соотношения, что внявлени в общей груше больных.
Таким образом, ФК анапршшна у большое ГБ отличается лучшим клиренсом препарата по сравнению с больными БЗК, а также ОШ и ИБС. Это объясняется большей сохранностью функций систем и органоз, обоспечивоэдах клиренс анаприлина.
При клкнико-фзрмакокине тичооком моделировании функциональ-сс нарушений различных систем, влияющих на ФК фармакопрепара->з мояло выявить определенные, конкретные факторы. В частяоо-1, под влиянием циметидина, ингибитора микросомального окис-зния в печени, максимальная концентрация анаприлина увеличи-зется в 1,9 раза (Р«=0,05), площадь под фармакокинетической ривой - в 1,6 раза (Р«= 0,05), период подуэлийияации имеет на-эстоверную тенденцию к увеличению, а клиренс - недостоверную енрекщго к снижению (Г.А. Белякова, 1988). Под влиянием пири-итола максимальная концентрация и площадь под фармаконинети-г ескоа кривой имеют тенденцию к увеличению (Р>0,05), а кли-ояо - тенденцию к снижения (Р>- 0,05) (Г.А. Белякова, 1988). опегат не изменял максимальную концентрацию анаприлина и его лощадь под фармакокинетической кривой, клиренс имел тенденцию к снижению (Р =- 0,05), период полуэлиминации несколько уве-ичодался (Р =-0,05) (Г.А. Белякова, 1988).
Таким образом, допегит очень мало изменяет максимальную гонцентрацига препарата, следовательно, можно предположить, что [вменение печеночного кровотока клинически мало значимо для. ^недоступности-анаприлина. Хотя, в то же время, из работы З.В. Багребина (1988) известно, что в первые 3 дня ОйМ патоло-гачэсга замедляется кройоток в печени и это может заметно повысить иодоступность анаприлина.
1очка приложения щридитола -уменьшение продукции восста-яовлеших форм НАД-гН в митохондриях и его влияние на уровень максимальной концентрации анаприлина более существенно, чем при взаимодействии с допегитом. ' '
(Однако прямое блокирование мпкрасоиалького окисления в пе-
чени посредством циметидяна оказывает наиболее выраженный в количественном соотиоиения эффект.
Анализируя полученные в работе данные по изменению ФК
анаприлина у больных НЯК и Ш и сравнивая их с результатами Г.А. Беляковой (1988), можно сделать вывод, что уменьшение клиренса анаприлина у больных ВЗК связано с нарушением микро-сомальиого окисления в печени.
Объясняя резкое различие практически всех ФК показателей анаприлина у больных ВЗК и больных 1-2 дня ОШ, возможно предположить следующее: в этих двух группах больных наблюдается значительное снижение клиренса, по-видимому, за счет нарушения б иотрзнсформирующей функции печени и снижения печеночного кровотока, однако эти изменения имеют разный генез. Резкое снижение первичного захвата печенью, падение функциональной актив-
ности на уровне цитохрома Р-450 при ВЗК происходит за счет системности вовлечения печени в патологический процесс и снижения ее биотрансформирующей способности по данным антипиринового теста (О.В. Головенко, 1990). В случав ОШ происходит снижение мвтаболизирувдей функции печени за счет общего "стресса" организма (Ш.Б. Иргашев, 1989), что подтверждается резким снижзни-ем клиренса в 1-2 день СЩ, с последующей тенденцией к еро нормализации к 4-10 дню я клиренса при ИБС, близкого по величане с больными ГБ.
При увеличении протяженности процесса при ВЗК частота вовлечения печени в системность и глубина ее поражения возрастает (В.Д. Федоров и др., 1984; Б.В. Киргаш, 1989; О.В. Головеню, . 1990), что п подтверждается ухудшением клиренса анаприлина при тотальном поражении толстой кишки к наличии активного воспали-
тельного процесса в кишке.
Наши данные по ФК анапршшна у больных ВЗК, по-видимому, дтверздают теорию • отслою микроклимата" (Сааку, 1984). рКа априлина 9,45 (Л.Е. Холодов,В.П. Яковлев, 1985). При ВЗК рН тощей кишка повышается до 6,42, составляя у здоровых 5,96 :И;1в et а1., 1982). Поэтому всасывание препарата происходит лее интенсивно, что и подтверждается высокими цифрами кон-нтраций препарата в крови. При этом содержание альбушна и личина СОЭ были в пределах нормы (48,81+1,68 и 11,4+4,1 ш/ с, соответственно), что исключает влияние этих показателей ФК анапршшна.
В работе не проводилось изучения биодоступности анаприли-с применением его парентеральной форм. Но, косвенным обрам, судя по увеличению.площади под фармакокинетической кри-й у больных ВЗК, особенно с тотальным поражением толстой кша-в сравнении с этим параметром при П5 (Р^ 0,05), можно гово-гь об увеличении биадоступности препарата у этих больных, от факт не связан с увеличением интенсивности всасывания априлина, так как период полуабсорбции при этом на изменяет, а с нарушением микросомального окисления в печени. Это ещз з подтверждает литературные данные о том, что оральная бцо-ступность анаприлина мало определяется абсорбцией, потому о он подвергается синдрому первого прохождения через печень вгвопв, 1976; 1983; 01ЬаЫ1 , 1983).
Дозу анаприлина следует подбирать индивидуально под конт-тем лечебного эффекта, частоты сердечных сокращений и уровня гериального дагления, концентрации препарата в плазме крови. ) важно в связи с тем, что степень пресистемной элимина'^ш
анаприлина значительно снижается при длительном применении препарата (s-traka, 1987; Riddel , 1987). При применении ана-прилина на фоне курсового приема ингибитора микросомального окисления в печени циметидина, несмотря на изменение ФК параметров: удлинение периода полуэлиминации 'и уменьшение клиренса , не отмечается изменений фармакодинамических влияний препарата на сердечно-сосудистую систем, за исключением усиления отрицательного хронотропного действия (Г.А. Белякова, 1988). Поэтому при курсовом применении анаприлина у больных НЯК и БК с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией, необходим тщательный контроль за фармакодинамичсскими параметрами препарата к концентрацией его в плазма крови.
После однократного перорального приема ацзбутолола в доза 400 мг максимум его всасывания приходится на тощую кишку.
У»больных БК тонкой кишкп и НЯК о вовлечением тонкой кишки в процесс период полуэлшшгацаи ацебутолола .укорачивается в 1,4 раза по сравнению о больными ГБ (Р ^ 0,05). Период полуэлиминации даацетолола практически одинаков в обеих группах.
Корено ацебутолола возрастает в 2,1 раза и в 1,45 раз уменьшается площадь под фармакокинетичеоной щшвой по сравнению с больными ГБ CP ^ 0,05). В 1,5 раза уменьшается площадь под фармакокинетичаской кривой даацетолола, метаболита ацебутолола (Р^ 0,05).
При близкой величине времени достижения максимальной концентрации ацебутолола в обеих группах, ее абсолютное значение снижается в 2,в рааа у больных ВЗК (Р>-0,05). Время достижение максимальной концентрации диацатолола увеличивается у больных ВЗК в 1,5 раза, а ее величина снижается в 2,5 раза по срэвпэ-
I с больными ГБ (Р 0,05). .
Период полуабсорбции ацебутолола повышаемся в 1,7 раза в внении с таковым у больных ГБ (Рs-0,05).
Резкое снижение максимальной концентрации ацебутолола, можно связано с нарушением абсорбции, так как в рассматри-мой группе воспалительный процесс распространяется я на тон-I кишку. Эндоскопически у всех больных отмечается наличие кой отечности слизистой, ее инфильтрация, язвы, то есть сто наиболее вероятной абсорбции" сокращено (Gibaldi , 1983; isoo-ti , 1981), что и приводит к снижению пака концентрации. йстно, что воспалительны!! процесс ускоряет всасывание (В.А. ;аров и др., 1987), через отечные мембраны абсорбция замедлен (C.B. Загребин, IS88). Кроме того, при БЗК повышается :очность пристеночного рН за счет проникновения микробной >ры из толстой юшки (Gsaky , 1984). рКа ацебутолола 9,67 и . ВЗК он должен хорошо абсорбироваться из тонкой кишки. Но, чно в тканях органяйма, при наличии воспалительного процес-рН снижается. Возможно, что я в тонкой кишке, при непосред-1енноы наличии воспалительного процесса, поражение ворсинок, ушение микроциркуляции и снижение рИ в комплексе блокируют орбцию ацебутолола. - "
Изменения ФК ацебутолола у больных ВЗК в сравнении с 0оль-и ЗБ имеют лишь недостоверную тенденцию к укорочению перио-полуэлиминации и увеличению клиронса. Кроме того, учитывая, кумуляции препарата при курсовом назначении на отмечается: 10 день средние значения константы элиминации, объема распрв-ения и клиронса не отличаются от полученных посла приема пор-дозы у больных ГБ (Е.Т. Глеуиев, 1991), назначение аце^'/то-
лола больным ВЗК при сопутствующей сердечно-сосудистой патоло гии не требует коррекции режима дозирования препарата.
По данным динамической ЭШ-сцинтиграфии кишечника максимум всасывания форидона приходится на тощую кишку. После одно' кратного приема в дозе 40 мг у больных ВЗК в 1,3 раза уменьшается время достижения максимальной концентрации по сравнению о больными ГБ и ИБС. Абсолютная величина максимальной концентрация возрастает в 1,3 раза у больных ВЗК по сравнению с больными K и близка по величине с больными ИБС. То m сохраняется независимо от протяженности воспалительного процесса в толстой юшке и степени его активности.
Период пояузлиминацяя у больных ВЗК укорачивается в среднем в 1,3 раза по сравнению с больными ГБ и ИБС (Р >0,05). Период полуабсорбции у больных ВЗК практически одинаков с таковым' у больных ГБ.
Клиренс форидона у больных ГБ и ИБС близок по величине и в среднем в 1,3 раза выше, чем у больных ВЗК (Р>0,05), то есть : блюдается лишь тенденция к его увеличению. В 1,3 раза увеличивается площадь под фарма ко кинетической кривой у больных ВЗК по сравнению с больным^ ГБ (Р 0,05) и близка по величине о больными ИБС.
Период лолуэлимийации у больных ВЗК практически не зависит от протяженности патологического процэсса в толстой кишке и его активнооти.
В ореднем в 1,3 ра'за ухудшаетоя 'клиренс форидона у боль-'них о тотальным поражением и П степенью активности по сравнению о больными о дистальшми 'формами и минимальной активностью. Площадь под фа рма кокине тиче с кой кривой независимо от протяжен-
зти и активности процесса близка с таковой у больных ИБС, зется некоторая тенденция к ее уменьшению по сравнению с пышми ГБ.
Таким образом, у больных ВЗК наблюдается лишь тенденция увеличению клиренса форидона по сравнении с больными ГБ и
Эти изменения сходны с таковыми изменениями ФК анаприли-при совместном применении с допегитом (Г.А. Белякова, 1968) можно считать, что они связаны с уменьшением печеночного эвотока при ВЗК (Ю.Б. Балтайтис и др., 1986), а не с изменяем метаболизма препарата з печени, так как степень его ^системного метаболизма значительно ниже, чем у анаприлина.
Повышение максимальной концентрации форидона в плазме эви при более коротком времени ее достижения можно объяснить счет "теории кислого микроклимата" (сваку , 1984). Хотя рКа ридона близок к нейтральному, но по химической структуре пре-оат - основание (В.В. Кастрон и др., 1979), поэтому исюю-гь влияние сдвига рН' в щелочную сторону нельзя.
Таким образом, в случае необходимости назначения форидо-для курсового лечения у больных ВЗК практически не требует-коррекцпи ре:кша дозирования, тем более, что у препарата ;утствует аутоингибирующее или аутолндуцирующее влияние на эй метаболизм (Д.О. Румянцев, Т988) при курсовом приема, зновссная коннрптрация форидона в суточной дозе 0 мг уста-шшается к 7 дню г йена, колеблется от 7,6 до 11,1 нг/мл достоверно не изменяется в течение двух мес;гчного курса те-шп (Л.И. СвитпГг, 1989).
• Фармакокшн. -лгаескке показатели эуфиллива при приеме внутрь ) мг у больных НЯК сравнивались с таковыми параметрами боль-
них ХБ. Через 30' минут концентрация теофиЛлина у больных НЯК превышает таковую у больных ХБ в 4,8 раза (Р 0,05), через 60 минут она вша в 1,98 раза (Р =>0,05). В последующие временные интервалы значения концентраций близки по величине между собой.
Период полуэлиминации эуфилляла у больных в 1,63 раза выше, чем у больных ХБ (Р-^ 0,05). Клиренс эуфиллина уменьшается в 1,37 раз 0,05), площадь под фармакокинетической кривой увеличивается в 1,57 раз у., больных НЯК по сравненш о больными ХБ (Рс 0,05).
Бели сравнивать группы больных НЯК в виде проктита и тотальным поражением толстой кишки, то можно отметить значительную тенденцию к удлинению периода полуэлиминации и уменьшению клиренса во второй группе. У больных с тотальным поражением толстой кишки период полуэлиминации увеличивается в 1,85 раз (Р 0,05), клиренс уменьшается в 1,59 раз во сравнению с больными ХБ (Р-= 0,05).
Общие тенденции в изменении ФК эуфиллина при НЯК: удлинение периода полуэлиминации и уменьшение юшренса связаны не с нарушением всасывания препарата в тощей кишке, а скорее всего о нарушением биогрансформирующей функции печени, в частности кутей демвтидарования и окисления, по которым идет метаболизм теофиллина. Это подтверждают данные А.Н. Цой (1990), когда однонаправленные изменения ФК показателей наблюдаются .при-совместном применении эуфиллина с ингибитором микрооомаль-"ного окисления в печени циметидином. А также данные О.В. Голо-венко (1990) о том, что у 73,9$ больных.НЯК период полуелими-нации антипирина увеличивается с 12,03+3,54 до 19,08+0,59 часа.
Контрольной группой для сравнения показателей ФК теопека еле приема внутрь 300 мг служили больные ХЕ. V больных ВЗК блюдается ускорение скорости всасывания: период полуабсорб-и укорачивается в 1,75 раз и его интенсивности с увеличени-; концентрации на 2 и 4 чао после приема в 2,01 и в 1,4 ра. Период поду-элиминации удлиняется в 1,8 раза (Р 0,05), нренс снижается в 1,6 раза (Р** 0,05), в 1,5 раза повышает-t площадь под фармакояинетичаокой кривой у больных BSK по »авнеяяю с больными ХБ (Р< 0,05).
У больных с тотальным поражением толстой кишка период по-гэл1шинации удлиняется в 1,5 раза, в 1,7 раза снижается клише я в 1,8 раз увеличивается площадь под фармакокянетической )ивой по сравнению с больными дистальными форма№1 поражения.
Разделение больных ВЗК на две группы по активности про-юса выявляет тенденция увеличения клиренса в группе о тоо-)й активностью процесса (Р^*-0,05).
Сравнение ФК показателей теопека в группах больных КЯК и С с различной протяженностью процесса с больными ХБ выявляет ) же тенденции, что и при сравнении с общей группой больных Ж.
Резкое увеличение концентрации, эуфшшна я теопека в лер-je часы после приема препаратов у больных ВЗК по сравнению с хльншли ХБ, возможно, обусловлено улучшением их абсорбщш в злее щелочной среде чощей кишки при ВЗК, что подтверждается зорией "кислого микроклимата" (Csaky, 1987), кроме того, рез-зо увеличение скорости висвобоздения теофилляна из теопека, зблидаемое при повышении рН среды (А.Н. Цой, 1990), мокет юсобствовать увеличению его всасывания.
У больных 'ВЗК наблюдается более значительное уменьшен® клиренса и удлинение периода полуэлиминации теопека, по сра! нению о таковыми эуфиллина. Возможно, это связано о тем, чтс теопек - это лекарственная форма с медленно высвобождающимся, теофиллином.
ФК показатели теопека подтверждают гипотезу о том, что уменьшение клиренса препарата у больных ВЗК связано именно с нарушением метаболизма теофиллина в печени. Частота поражени печени находятся в прямой зависимости от тяжести поражения кишки. По-видимому, именно этот факт играет'роль в изменении всех ФК показателей эуфиллина и теопека у больных ВЗК с тота, ным поражением толстой кишки.
Обращает на себя внимание тот факт, что клиренс эуфиллн на при ХЕ увеличивается всего лишь в 1,4 раза по сравнению с больцыми НЯК, период полузляминацки укорачивается в 1,6 раза Клиренс эуфиллина при ХБ превышает клиренс теопека в 1,48 ра: а период полуэлишнаций укорачивается в 1,46 раза. Однако, э: соотношения мевду эуфиллином и теопеком при НЯК увеличиваются составляя по члирансу 1,9, а по периоду полуэлимияация - 1,7. Основные ФК показатели эуфиллина а теопека заметно отличаются, в зависимости от формы теофиллина: эуфиллин - обычная оральная, теопек - медленно высвобождающаяся. По-видимому, это свя зано с тем, что теопек. длительно находясь в кишечнике, постепенно опускается в те участки кишки, где наблюдаются неблагоприятные условия для его абсорбции. Это подтверждает и возрас таниё соотношений клиренса и периода полуэлишнаций эуфиллина и теопека при тотальном поражении толстой кишки до 2,4 и 1,8 - соответственно. Поэтому, возможно, при тотальном поражении'
ВЗК предпочтительнее назначение обычных оральных форм зиллина.
Постепенное наращивание дозы эуфшшша до терапевтически жтивной, вызывает адаптацию соответствующих рецепторов и юляет избежать побочных эффектов. При индивидуальном под-1 дозы с медленным темпом ее увеличения у больных ХБ, по-ше эффекты выявляются в 38,15$ случаев, при обычных схе-назначения - в 53,4$ (А.Н. Цой, 1990). Однако контроль за нитрацией теофщзлина в сыворотке крови такие является не-)ДИМЫМ.
При назначении теопека стационарная концентрация дости-?ся на 3-5 сутки лечения, в дальнейшем удерживается с ко-шилми не более 2 мкг/мл (Е.Г. Стефаду, 1989).
Применение препаратов теофлллина у больных ВЗК с со-твущей бронхолегочной патологией требует тщательного фар-»динамического контроля, особенно за состоянием ЦНС, Сте-> тяжести побочных эффектов со стороны ЩЮ находится в замости от уровня концентрации теофпллина в сыворотке кро-Они появляются у всех больных при концентрации вше I? 'мл и закономерно при превышении терапевтической концент-[И ( Siemon st al. , 1986; Slapke'ot al., 1988).
После приема внутрь 150 иг ранитпдина больными ВЗК и ,яз-юй болезнью 12-перстной кишки наиболее высокие концентра-препарата в плазт крови наблюдаются через 1,5 часа, но концентрации у. больнчх язвенной болезнью в 1,3 выше (Р>). Кроме того в птой группе наблюдается второй пик кон-рацди, не уступающий по величине первому, через 3 часа е приема ранитпдина, что, по-видимому, свял а но с чите* i-
•печеночной циркуляцией, характерной для ранитвдина. Некоторое уменьшение всасывания и удлинение периода полуабсорбции (Р > 0,05) у больных ВЗК практически не влияет на период полуэлими нации.
Некоторое уменьшение пика максимальной концентрации связ но, по-видимому, с ухудшением абсорбции ранитвдина, как гццро фильного препарата с рКа.8,7 и 2,7 в щелочной среде тощей ккз где повышается диссоциации за счет кислого рКа, а всасываются только неионизированные формы препарата (Л.Е. Холодов, Б.П. Яковлев, 19Ь5).
Некоторое увеличение клиренса и уменьшение площади под фармакокилетической кривой связано с небольшой выборкой больных ВЗК и ее неоднородностью,'так как коэффициент вариаций составляет в среднем для обоих показателей 682, тогда гак в гру! па больных язвенной болезнью 12-перстной кишки - около 20%. Поэтому изменения этих показателей не имеют решающего значение для СК ранитидяна у больных ВЗК.
По литературным данным известно, что при тяжелых поражениях печени увеличивается биодоступность ранитвдина за счет уменьшения праоистемного метаболизма и требуется уменьшение дозы препарата. Подобные поражения печени встречаются при НЯК и БК достаточно редко и являются показанием к оперативно;.'^ вме шательству (В.Г. Гусак, 1981). Поэтому, учитывая вышесказанное и низкую токсичность ранитвдина, применение его у больных ВЗК не требует коррекции режима дозирования.
В и В'О Д Ы
X. При назначении онаприляна•больным НЯК и БК по сравне-с больными ГБ в 1,8 раза снижается клиренс и увеличивает-глощадь под фармакокпнетической кривой, повышается интенсив-'Ь абсорбции анаприлина в тощей кишке.
2„ При назначении ацебутолола больным НЯК и БК по сравне-с больными ГБ в 1,4 раза укорачивается период полу?лимина-и увеличивается клиренс, снижается абсорбция препарата в !Й клике.
3. При назначении форидона больным НЯК и БК по сравнению |лышми ГВ в 1,3 раза удлиняется период полуэлиминации и 1ьшется клиренс. Скорости всасывания препарата не нзменяет-лишь у больных с тотальными формами поражения увеличиваете ш!тенсивность.
4. При назначении эуфиллина больным НЯК по сравнению с .ными ХБ в 1,65 раза удлиняется период полуэлиминации я в раза уменьшается клиренс. Период полуабсорбции эуфиллина и нсивность всасывания препарата в первые часы после назна-я значительно выше, чем у болыпс: ХБ.
5. При назначении теопека больным НЯК и БК но сравнении с ными ХБ в 1,9 раза удлиняется период полуэлиминации, в 1,7
уменьшается клиренс. Период полуабсорбции укорачивается п
раза и увеличена интенсивность всасывания по сравнению с ними ХБ.
6. При назначении решптвдина больным НЯК и БК по срстне-с больными язвенной болезнью двенадцатиперстной к1>-\кл удится период полуабсорбции в 1,2 раза, при практически оди-вых фпрмакокшетическнх показателя:« в обеих группах.
7. У больных НЯК и ЕК в результате системной патологии нарушается мнкросомальное окисление в печени и повышается прк стеночаый рН в тощей кишке,'что изменяет фармэкокинетику ана-ирилипа, ацебутолола,-форидона, эуфиллина, теопека, ранитидя-на.
8. У больных НЯК и ЕК поьишается риск развития побочных эффектов при общепринятом дозирования аяапршнша, эуфа лика, теопека.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕК0МЕВДА1Щ
1. В процессе назначения больным НЯК и БК аяапршпша, эуфиллина, теопека требуется тщательный контроль их фарыько-дияашки.
2. Новыаение максимальной концентрации форидона ti .ee снижение для рааитидина и ацебутолола у больных НЯК и БК кшшачес иг не значима и не требуют коррекции режима дозирования.
3. Необходимо учитывать протяженность патологического про цесса в толстой каяше и степень активности воспаления слизистой обе очка при оптимизации режима дозирования лекарственных средств при сопутствующей патологии при ВЗК.
Список работ, опубликованных по теме диссертаций
1. Влияние антагониста кальция - форидона на всасывание глюкозы, электролитов а вода в тощей кишке // ХУ Всесоюзн.конф "Пищеварение и всасывание". - Краснодар, 1990. - С, 67-68/ со-авт.: В.Г. Кукес, А.В. фазылов, А.Н. Парфенов, Б.В. Карюш /. •
2. Особенности, фармакокияехикн зуфиллина и теопека при неспецифическом язвенном колите'// Сб. науч.тр. НИИ Проктологии МЗ РСФСР. - 1991. - С. 78-82 / соавт. В.Г. Кукес, Б.В. Киркия,.
лхайлова /. .
i. Особенности фариакоюшетики анаприлина при неспвцифа-1 язвенном колите /У Всесоюзн. конф. "Хронические воспа->ни0 заболевания органов пищеварения". - Харьков, 199Г, / соавт. И.Л. Блинков, A.B. Фазнлов /.
Типография издательства «Фан» АН УзССР. 701)170. Ташкент, а р. М. Горького, 79.
