Клиническая фармакология и фармакотерапия
Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.
Книга "Клиническая фармакология и фармакотерапия" - Глава 21 ЛЕКАРСТЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НЕКОТОРЫХ ПСИХОНЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ - 21.8 Фармакокинетика циклических антидепрессантовФармакокинетика циклических антидепрессантов
Всасывание. Как большинство жирорастворимых препаратов циклические антидепрессанты хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, в основном в тонкой кишке. Благодаря наличию антихолинергических свойств циклинические антидепрессанты, принятые в больших дозах, могут замедлять кишечную перистальтику и время опорожнения желудка, что приводит к замедленной и неравномерной абсорбции как самих антидепрессантов, так и других средств, принятых одновременно. Антидепрессанты, как правило, применяются внутрь, однако некоторые из них можно вводить и парентерально (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин и др.), особенно при тяжелых депрессиях или у больных с анорексией.
Максимальная концентрация в плазме крови обычно достигается через 2-8 ч после приема внутрь, но может наблюдаться и позже, через 12 ч, что не коррелирует с началом клинического эффекта. Показано, что седативный эффект может появиться через несколько часов после приема препарата внутрь, анксиолитический – в течение нескольких дней регулярного лечения, но для появления антидепрессивного действия требуются недели (в среднем 7-28 дней). Причины такой разницы в сроках развития клинических эффектов полностью неясны. Оценку эффективности антидепрессивного действия рекомендуют проводить не раньше, чем через 4-6 недель регулярного приема.
Связь с белками, распределение. Циклические антидепрессанты обладают высокой способностью связываться с белками не только плазмы (85-90%), но и с компонентами тканей. Последним объясняется их огромный объем распределения, который в среднем равняется 10-50 л/кг. Это означает, что после достижения равновесного состояния основное количество препарата находится в тканях организма, а не в плазме крови, где он обнаруживается лишь в незначительных количествах.
Антидепрессанты способны конкурировать с другими препаратами за связь с белками плазмы. Этим в том числе можно объяснить значительную разницу в концентрации свободной фракции препарата при одной и той же дозе и несоответствие между концентрацией всего препарата в крови и клиническим эффектом. Концентрации этих веществ в плазме, которые, как предполагается, соответствуют удовлетворительному антидепрессивному эффекту, находятся в диапазоне 50-300 нг/мл. Появление токсических эффектов этих препаратов можно ожидать при повышении их концентраций в плазме свыше 1 мкг/мл, однако они могут возникать и при концентрации в 2 раза меньшей.
Метаболизм. Циклические антидепрессанты в значительной степени подвержены эффекту первого прохождения, чем и объясняется их низкая биодоступность. Так, только 34-48% нортриптилина, 53% имипрамина и 10-25% протриптилина достигают системного кровотока, тогда как остальное количество препаратов инактивируется ферментными системами печени уже при первом прохождении через нее.
Биотрансформация циклических антидепрессантов проходит в несколько этапов. Сначала происходит деметилирование боковой цепи, в результате чего образуются фармакологически активные монометильные производные, зачастую применяемые как самостоятельные препараты. Так, имипрамин превращается в дезимипрамин (пертофран), а амитриптилин в нортриптилин, доксепин в нордоксепин. Затем происходит гидроксилирование кольца (с чем связана определенная потеря фармакологической активности), конъюгация промежуточных соединений с глюкуроновой кислотой и экскреция образовавшихся неактивных соединений. Степень гидроксилирования регулируется активностью ферментов печени, а также генетическими факторами.
Активные метаболиты циклических антидепрессантов могут иметь фармакокинетические и фармакодинамические свойства, отличные от свойств препаратов предшественников. Так, метаболиты дезимипрамина (пертофрана) обладают определенной способностью блокировать захват аминов и оказывать значительный кардиодепрессивный эффект. Известно, что концентрация деметилированных производных может достигать или даже несколько превышать концентрацию препаратов предшественников. Пока трудно оценить, какой вклад вносят эти метаболиты в активность основного препарата.
Полная инактивация и элиминация циклических антидепрессантов происходит в течение нескольких дней. Их период полувыведения составляет от 20 ч для амитриптилина до 80 ч для протриптилина (вивактил) и даже более 160 ч для норфлюоксетина. Период полувыведения N-деметилированных производных (первый этап биотрансформации) циклических антидепрессантов по меньшей мере вдвое больше Т1/2 соответствующих третичных аминов. Таким образом, большинство циклических антидепрессантов инактивируется и элиминируется в течение 1 недели после прекращения их приема, кроме длительно действующих протриптилина (вивактила) и флюоксетина (прозака) при нормальном режиме приема, а также за исключением случаев передозировки короткодействующих циклических антидепрессантов.
Достаточно длительный период полувыведения большинства препаратов и довольно большой терапевтический индекс позволяют постепенно переходить с дробного приема суточной дозы к однократному, назначаемому обычно на ночь.
Метаболизм циклических антидепрессантов ускорен у детей и замедлен у людей старше 60 лет по сравнению с лицами промежуточного возраста. С этим связана большая подверженность пожилых больных антихолинергическим реакциям (особенно запорам, задержке мочеиспускания).
Большое влияние на уровень биотрансформации оказывают средства, индуцирующие печеночные ферменты. Поэтому курящие пациенты, а также принимающие алкоголь или барбитураты, имеют более низкие плазменные концентрации циклических антидепрессантов. Напротив, средства, угнетающие ферменты печени (нейролептики, оральные контрацептивы и некоторые другие стероиды), удлиняют Т1/2 антидепрессантов и повышают риск развития побочных реакций.
Фармакокинетика антидепрессантов генетически детерминирована, что было подтверждено в исследованиях на монозиготных близнецах. Значительные колебания межиндивидуальных фармакокинетических показателей являются характерной чертой этой группы препаратов. Так, период полувыведения, например, нортриптилина при одной и той же дозе препарата может различаться в 5 раз (Т1/2 = 18-92 ч). Связь нортриптилина с белками такова, что колебания концентрации свободной фракции препарата достигают двукратного размаха. Это в свою очередь определяет кратный разброс значений объема распределения. В связи с этим неудивительно, что концентрации препарата в крови при равновесном состоянии могут различаться в 5-30 раз при одной и той же дозе.
Нестабильность межиндивидуальных фармакокинетических показателей усугубляется слабой корреляцией между концентрацией препаратов в крови и их антидепрессивным эффектом. Хорошая концентрационная связь существует лишь в отношении антихолинергического действия антидепрессантов. Принимая во внимание все эти данные, становится понятно, что определение концентрации антидепресссантов в крови не имеет надежной предсказательной ценности как в отношении лечения, так и для контроля за передозировкой.
Экскреция. Циклические антидепрессанты экскретируются в основном почками (около 70%) в виде неактивных продуктов метаболизма и частично желчью через кишечник (около 30%). В неизмененном виде их экскреция почками не превышает 5%. В связи с этим их применение при почечной недостаточности считается безопасным и не требует коррекции дозы.
Благодаря высокой связи с тканевыми и плазменными белками и большому объему распределения антидепрессанты плохо диализируются, что исключает гемодиализ как метод лечения передозировки.
При циррозе печени отмечается снижение клиренса циклических антидепрессантов, в связи с чем повышается риск развития подавляющего действия препаратов на ЦНС.
Циклические антидепрессанты способны экскретироваться грудным молоком. Подсчитано, что новорожденный ребенок может получить за сутки около 1% дозы, принятой матерью. Однако до сих пор неясно, будет ли такая доза иметь клинически значимые последствия.
В медицинской практике используют соли лития, представляющие собой карбонаты и цитраты, хотя известны и другие соли – хлориды, йодиды, оксибутираты, ацетаты.
У различных препаратов солей лития, в особенности у средств с замедленным высвобождением, могут наблюдаться значительные отличия фармакокинетических параметров. Тем не менее, в целом по сравнению с другими психотропными средствами фармакокинетика солей лития отличается значительной стабильностью и, что особенно важно, наличием корреляционной связи между дозой препарата, его концентрацией в крови и токсическим эффектом. Последнее обостоятельство дает возможность, определяя концентрацию лития в крови, регулировать прием препарата, а наличие узкого терапевтического индекса солей лития делает эту возможность необходимым условием безопасной терапии.
Соли лития быстро и практически полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта в течение 8 ч. Максимальная концентрация в крови достигается через 1,5-2 ч, а для пролонгированных форм – через 4-5 ч после приема внутрь.
Ионы лития первоначально распределяются в экстрацеллюлярной жидкости и затем постепенно накапливаются в различных тканях. Конечный объем распределения составляет 0,7-0,9 л/кг, что не намного больше, чем общий объем жидкости в организме.
Ионы лития медленно проникают через гематоэнцефалический барьер. Их концентрация в спинномозговой жидкости составляет 40-50% от концентрации в плазме. Содержание лития в плазме и слезной жидкости одинаково, а в слюне его в 2 раза больше. В грудном молоке присутствует от 30 до 70% от концентрации лития в плазме матери. В связи с этим кормление грудным молоком в период лечения препаратами лития запрещено. В достаточном количестве литий способен проникать и через плацентарный барьер, вызывая тератогенный и органотоксический эффекты на плод.
Соли лития не связываются с белками плазмы и не подвергаются биотрансформации.
Средний период полувыведения лития равен 22 ± 8 ч, варьируя от 8 до 20 ч у молодых и достигая 36 ч у пожилых больных.
Терапевтический диапазон концентраций лития в крови составляет 0,8-1,2 ммоль/л. При назначении солей лития с профилактической целью концентрации в крови могут быть ниже – 0,5-1,0 ммоль/л. Отмечено, что у больных, находящихся в остром маниакальном состоянии, может наблюдаться повышенная толерантность к литию.
Токсической считается концентрация лития, превышающая 2,0 ммоль/л, а для пожилых людей более 1,0 ммоль/л. Для обеспечения безопасности лечения, учитывая узкий терапевтический индекс этих препаратов, необходимо постоянное мониторирование содержания лития в крови: 1-2 раза в неделю до стабилизации состояния и каждые 3 месяца после его стабилизации. Клинический эффект начинается обычно через 2-4 недели, но полностью разворачивается спустя 6-12 месяцев от начала лечения. Из-за узости терапевтического диапазона и относительно короткого периода полувыведения в фазе начального распределения (T1/2) целесообразно дробление суточной дозы на несколько приемов, и даже формы с замедленным высвобождением дают 2-3 раза в день.
95% однократной дозы лития выводится c мочой, фильтруясь в гломерулах почек. Экскреция с желчью составляет менее 1%, а потовыми железами – до 4-5%.
Около 80% фильтруемого почками лития реабсорбируется в проксимальных канальцах. Его клиренс составляет 20% от уровня креатинина и равен 15-30 мл/мин. Клиренс лития несколько ниже у пожилых (10-15 мл/мин) и выше у молодых. Полное время выведения препаратов после однократного приема составляет 10-14 дней (быстрая фаза – 20-24 ч, медленная – до 10-14 дней).
При хронической почечной недостаточности отмечена значительная задержка экскреции лития с повышением его концентрации в организме. Ионы лития способны к диализу, что и является наиболее эффективным способом снижения концентрации в плазме при его передозировке. Однако из-за наличия лития и в тканях токсические эффекты могут сохраняться в течение определенного времени и после снижения его концентрации в плазме.
Снижение реабсорбции натрия как вследствие уменьшения его содержания в крови (ограничение потребления электролитов и воды, интеркуррентные заболевания), так и вследствие назначения диуретиков, особенно тиазидового ряда, приводит к повышению реабсорбции лития и, следовательно, к повышению его концентрации в крови.
Некоторые нестероидные противовоспалительные средства (индометацин, фенилбутазон) могут повышать реабсорбцию лития в проксимальных канальцах. Такие антибиотики, как ампициллин и тетрациклин, снижают почечный клиренс лития, также приводя к повышению его содержания в плазме крови.
Повышение экскреции лития возможно при назначении осмотических диуретиков (манитол, мочевина), ацетазоламида (диакарба) и теофиллина, хотя при интоксикации литием эти препараты помогают мало.
Препарат показан при маниакальных и аффективных психозах, в том числе больным эпилепсией, хроническим алкоголизмом, психопатиями.
Дозы препарата индивидуальны и, поскольку терапевтический эффект прямо пропорционален его концентрации в крови, их устанавливают на основании определения содержания лития в крови или по клинической картине.
Установлено, что при любой психической патологии в той или иной степени нарушается функция серотониновой системы проведения нервного импульса. Заинтересованность серотониновых синапсов была выявлена как при шизофренических, так и депрессивных расстройствах, тревоге и панике, обсессивно-компульсивных расстройствах и алкоголизме. На этих фактах основан поиск веществ, преимущественно влияющих на обмен серотонина и выделение новых типов серотониновых рецепторов. Хотя серотонин участвует в развитии различных состояний, новый тип активных веществ, влияющих преимущественно на серотонинергическую систему, был отнесен к классу антидепрессантов, образовавших новое поколение – ингибиторы обратного захвата серотонина. Если классические трициклические антидепрессанты (амитриптилин и др.) ингибировали обратный захват моноаминов в целом, оказывая выраженное влияние на холинергическую систему, то средства следующего поколения имели большое сродство к серотониновым структурам. Определенной селективностью действия обладал блокатор альфа-2-адренорецепторов миансерин, который опосредовано влиял и на серотониновую нейротрансмиссию, что клинически выражалось в антидепрессивном и выраженном седативном эффектах.
Первыми препаратами, избирательно ингибирующими обратный захват серотонина, были флюоксетин и флювоксамин, затем появились сертралин, циталопрам и пароксетим. При сходстве механизма действия препараты имели разную химическую структуру и фармакокинетические показатели. Так, самым долгоживущим препаратом оказался флюоксетин, период полувыведения которого (с учетом активного метаболита) составляет от 7 до 15 дней. Период полувыведения остальных препаратов этого ряда не превышает 66 ч (включая активный метаболит). Наиболее короткий период полувыведения у флювоксамина – 15 ч. Однако корреляции между этими показателями и особенностями клинического эффекта препаратов обнаружить не удалось.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина оказались приблизительно равны по эффективности класическим антидепрессантам.
Ингибиторы обратного захвата серотонина значительно более безопасны, чем неселективные антидепрессанты. Это касалось не только частоты побочных эффектов (при приеме селективных антидепрессантов в основном встречались тошнота, поносы, головная боль), но и их выраженности. Большое внимание уделялось возможности передозировки препаратов. При повышении терапевтической дозы селективных антидепрессантов даже в сотни раз исход не был фатальным, в то время как для препаратов неселективного действия уже десятикратное превышение дозы чаще всего оказывалось смертельным.
Относительно недавно были созданы препараты, избирательно влияющие на различные группы постсинаптических рецепторов.
Новой группой являются селективные обратимые ингибиторы МАО-А, тормозящие биотрансформацию норадреналина и серотонина. Наиболее известные из них – моклобемид и брофаромин, а также отечественный препарат бефол. Препараты этой группы не оказывают действия на МАО-В; таким образом, допаминергическая система остается интактной. Спектры клинической активности ингибиторов обратного захвата серотонина и селективных обратимых ингибиторов МАО-А сходны. Они оказались эффективными при депрессивных расстройствах, включая дистимию, при тревоге, обсессивно-компульсивных расстройствах и некоторых других состояниях..
Клиническая фармакология и фармакотерапия
Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К.
Книга "Клиническая фармакология и фармакотерапия" - Глава 21 ЛЕКАРСТЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ НЕКОТОРЫХ ПСИХОНЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ - 21.8 Фармакокинетика циклических антидепрессантовФармакокинетика циклических антидепрессантов
Всасывание. Как большинство жирорастворимых препаратов циклические антидепрессанты хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, в основном в тонкой кишке. Благодаря наличию антихолинергических свойств циклинические антидепрессанты, принятые в больших дозах, могут замедлять кишечную перистальтику и время опорожнения желудка, что приводит к замедленной и неравномерной абсорбции как самих антидепрессантов, так и других средств, принятых одновременно. Антидепрессанты, как правило, применяются внутрь, однако некоторые из них можно вводить и парентерально (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин и др.), особенно при тяжелых депрессиях или у больных с анорексией.
Максимальная концентрация в плазме крови обычно достигается через 2-8 ч после приема внутрь, но может наблюдаться и позже, через 12 ч, что не коррелирует с началом клинического эффекта. Показано, что седативный эффект может появиться через несколько часов после приема препарата внутрь, анксиолитический – в течение нескольких дней регулярного лечения, но для появления антидепрессивного действия требуются недели (в среднем 7-28 дней). Причины такой разницы в сроках развития клинических эффектов полностью неясны. Оценку эффективности антидепрессивного действия рекомендуют проводить не раньше, чем через 4-6 недель регулярного приема.
Связь с белками, распределение. Циклические антидепрессанты обладают высокой способностью связываться с белками не только плазмы (85-90%), но и с компонентами тканей. Последним объясняется их огромный объем распределения, который в среднем равняется 10-50 л/кг. Это означает, что после достижения равновесного состояния основное количество препарата находится в тканях организма, а не в плазме крови, где он обнаруживается лишь в незначительных количествах.
Антидепрессанты способны конкурировать с другими препаратами за связь с белками плазмы. Этим в том числе можно объяснить значительную разницу в концентрации свободной фракции препарата при одной и той же дозе и несоответствие между концентрацией всего препарата в крови и клиническим эффектом. Концентрации этих веществ в плазме, которые, как предполагается, соответствуют удовлетворительному антидепрессивному эффекту, находятся в диапазоне 50-300 нг/мл. Появление токсических эффектов этих препаратов можно ожидать при повышении их концентраций в плазме свыше 1 мкг/мл, однако они могут возникать и при концентрации в 2 раза меньшей.
Метаболизм. Циклические антидепрессанты в значительной степени подвержены эффекту первого прохождения, чем и объясняется их низкая биодоступность. Так, только 34-48% нортриптилина, 53% имипрамина и 10-25% протриптилина достигают системного кровотока, тогда как остальное количество препаратов инактивируется ферментными системами печени уже при первом прохождении через нее.
Биотрансформация циклических антидепрессантов проходит в несколько этапов. Сначала происходит деметилирование боковой цепи, в результате чего образуются фармакологически активные монометильные производные, зачастую применяемые как самостоятельные препараты. Так, имипрамин превращается в дезимипрамин (пертофран), а амитриптилин в нортриптилин, доксепин в нордоксепин. Затем происходит гидроксилирование кольца (с чем связана определенная потеря фармакологической активности), конъюгация промежуточных соединений с глюкуроновой кислотой и экскреция образовавшихся неактивных соединений. Степень гидроксилирования регулируется активностью ферментов печени, а также генетическими факторами.
Активные метаболиты циклических антидепрессантов могут иметь фармакокинетические и фармакодинамические свойства, отличные от свойств препаратов предшественников. Так, метаболиты дезимипрамина (пертофрана) обладают определенной способностью блокировать захват аминов и оказывать значительный кардиодепрессивный эффект. Известно, что концентрация деметилированных производных может достигать или даже несколько превышать концентрацию препаратов предшественников. Пока трудно оценить, какой вклад вносят эти метаболиты в активность основного препарата.
Полная инактивация и элиминация циклических антидепрессантов происходит в течение нескольких дней. Их период полувыведения составляет от 20 ч для амитриптилина до 80 ч для протриптилина (вивактил) и даже более 160 ч для норфлюоксетина. Период полувыведения N-деметилированных производных (первый этап биотрансформации) циклических антидепрессантов по меньшей мере вдвое больше Т1/2 соответствующих третичных аминов. Таким образом, большинство циклических антидепрессантов инактивируется и элиминируется в течение 1 недели после прекращения их приема, кроме длительно действующих протриптилина (вивактила) и флюоксетина (прозака) при нормальном режиме приема, а также за исключением случаев передозировки короткодействующих циклических антидепрессантов.
Достаточно длительный период полувыведения большинства препаратов и довольно большой терапевтический индекс позволяют постепенно переходить с дробного приема суточной дозы к однократному, назначаемому обычно на ночь.
Метаболизм циклических антидепрессантов ускорен у детей и замедлен у людей старше 60 лет по сравнению с лицами промежуточного возраста. С этим связана большая подверженность пожилых больных антихолинергическим реакциям (особенно запорам, задержке мочеиспускания).
Большое влияние на уровень биотрансформации оказывают средства, индуцирующие печеночные ферменты. Поэтому курящие пациенты, а также принимающие алкоголь или барбитураты, имеют более низкие плазменные концентрации циклических антидепрессантов. Напротив, средства, угнетающие ферменты печени (нейролептики, оральные контрацептивы и некоторые другие стероиды), удлиняют Т1/2 антидепрессантов и повышают риск развития побочных реакций.
Фармакокинетика антидепрессантов генетически детерминирована, что было подтверждено в исследованиях на монозиготных близнецах. Значительные колебания межиндивидуальных фармакокинетических показателей являются характерной чертой этой группы препаратов. Так, период полувыведения, например, нортриптилина при одной и той же дозе препарата может различаться в 5 раз (Т1/2 = 18-92 ч). Связь нортриптилина с белками такова, что колебания концентрации свободной фракции препарата достигают двукратного размаха. Это в свою очередь определяет кратный разброс значений объема распределения. В связи с этим неудивительно, что концентрации препарата в крови при равновесном состоянии могут различаться в 5-30 раз при одной и той же дозе.
Нестабильность межиндивидуальных фармакокинетических показателей усугубляется слабой корреляцией между концентрацией препаратов в крови и их антидепрессивным эффектом. Хорошая концентрационная связь существует лишь в отношении антихолинергического действия антидепрессантов. Принимая во внимание все эти данные, становится понятно, что определение концентрации антидепресссантов в крови не имеет надежной предсказательной ценности как в отношении лечения, так и для контроля за передозировкой.
Экскреция. Циклические антидепрессанты экскретируются в основном почками (около 70%) в виде неактивных продуктов метаболизма и частично желчью через кишечник (около 30%). В неизмененном виде их экскреция почками не превышает 5%. В связи с этим их применение при почечной недостаточности считается безопасным и не требует коррекции дозы.
Благодаря высокой связи с тканевыми и плазменными белками и большому объему распределения антидепрессанты плохо диализируются, что исключает гемодиализ как метод лечения передозировки.
При циррозе печени отмечается снижение клиренса циклических антидепрессантов, в связи с чем повышается риск развития подавляющего действия препаратов на ЦНС.
Циклические антидепрессанты способны экскретироваться грудным молоком. Подсчитано, что новорожденный ребенок может получить за сутки около 1% дозы, принятой матерью. Однако до сих пор неясно, будет ли такая доза иметь клинически значимые последствия.
В медицинской практике используют соли лития, представляющие собой карбонаты и цитраты, хотя известны и другие соли – хлориды, йодиды, оксибутираты, ацетаты.
У различных препаратов солей лития, в особенности у средств с замедленным высвобождением, могут наблюдаться значительные отличия фармакокинетических параметров. Тем не менее, в целом по сравнению с другими психотропными средствами фармакокинетика солей лития отличается значительной стабильностью и, что особенно важно, наличием корреляционной связи между дозой препарата, его концентрацией в крови и токсическим эффектом. Последнее обостоятельство дает возможность, определяя концентрацию лития в крови, регулировать прием препарата, а наличие узкого терапевтического индекса солей лития делает эту возможность необходимым условием безопасной терапии.
Соли лития быстро и практически полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта в течение 8 ч. Максимальная концентрация в крови достигается через 1,5-2 ч, а для пролонгированных форм – через 4-5 ч после приема внутрь.
Ионы лития первоначально распределяются в экстрацеллюлярной жидкости и затем постепенно накапливаются в различных тканях. Конечный объем распределения составляет 0,7-0,9 л/кг, что не намного больше, чем общий объем жидкости в организме.
Ионы лития медленно проникают через гематоэнцефалический барьер. Их концентрация в спинномозговой жидкости составляет 40-50% от концентрации в плазме. Содержание лития в плазме и слезной жидкости одинаково, а в слюне его в 2 раза больше. В грудном молоке присутствует от 30 до 70% от концентрации лития в плазме матери. В связи с этим кормление грудным молоком в период лечения препаратами лития запрещено. В достаточном количестве литий способен проникать и через плацентарный барьер, вызывая тератогенный и органотоксический эффекты на плод.
Соли лития не связываются с белками плазмы и не подвергаются биотрансформации.
Средний период полувыведения лития равен 22 ± 8 ч, варьируя от 8 до 20 ч у молодых и достигая 36 ч у пожилых больных.
Терапевтический диапазон концентраций лития в крови составляет 0,8-1,2 ммоль/л. При назначении солей лития с профилактической целью концентрации в крови могут быть ниже – 0,5-1,0 ммоль/л. Отмечено, что у больных, находящихся в остром маниакальном состоянии, может наблюдаться повышенная толерантность к литию.
Токсической считается концентрация лития, превышающая 2,0 ммоль/л, а для пожилых людей более 1,0 ммоль/л. Для обеспечения безопасности лечения, учитывая узкий терапевтический индекс этих препаратов, необходимо постоянное мониторирование содержания лития в крови: 1-2 раза в неделю до стабилизации состояния и каждые 3 месяца после его стабилизации. Клинический эффект начинается обычно через 2-4 недели, но полностью разворачивается спустя 6-12 месяцев от начала лечения. Из-за узости терапевтического диапазона и относительно короткого периода полувыведения в фазе начального распределения (T1/2) целесообразно дробление суточной дозы на несколько приемов, и даже формы с замедленным высвобождением дают 2-3 раза в день.
95% однократной дозы лития выводится c мочой, фильтруясь в гломерулах почек. Экскреция с желчью составляет менее 1%, а потовыми железами – до 4-5%.
Около 80% фильтруемого почками лития реабсорбируется в проксимальных канальцах. Его клиренс составляет 20% от уровня креатинина и равен 15-30 мл/мин. Клиренс лития несколько ниже у пожилых (10-15 мл/мин) и выше у молодых. Полное время выведения препаратов после однократного приема составляет 10-14 дней (быстрая фаза – 20-24 ч, медленная – до 10-14 дней).
При хронической почечной недостаточности отмечена значительная задержка экскреции лития с повышением его концентрации в организме. Ионы лития способны к диализу, что и является наиболее эффективным способом снижения концентрации в плазме при его передозировке. Однако из-за наличия лития и в тканях токсические эффекты могут сохраняться в течение определенного времени и после снижения его концентрации в плазме.
Снижение реабсорбции натрия как вследствие уменьшения его содержания в крови (ограничение потребления электролитов и воды, интеркуррентные заболевания), так и вследствие назначения диуретиков, особенно тиазидового ряда, приводит к повышению реабсорбции лития и, следовательно, к повышению его концентрации в крови.
Некоторые нестероидные противовоспалительные средства (индометацин, фенилбутазон) могут повышать реабсорбцию лития в проксимальных канальцах. Такие антибиотики, как ампициллин и тетрациклин, снижают почечный клиренс лития, также приводя к повышению его содержания в плазме крови.
Повышение экскреции лития возможно при назначении осмотических диуретиков (манитол, мочевина), ацетазоламида (диакарба) и теофиллина, хотя при интоксикации литием эти препараты помогают мало.
Препарат показан при маниакальных и аффективных психозах, в том числе больным эпилепсией, хроническим алкоголизмом, психопатиями.
Дозы препарата индивидуальны и, поскольку терапевтический эффект прямо пропорционален его концентрации в крови, их устанавливают на основании определения содержания лития в крови или по клинической картине.
Установлено, что при любой психической патологии в той или иной степени нарушается функция серотониновой системы проведения нервного импульса. Заинтересованность серотониновых синапсов была выявлена как при шизофренических, так и депрессивных расстройствах, тревоге и панике, обсессивно-компульсивных расстройствах и алкоголизме. На этих фактах основан поиск веществ, преимущественно влияющих на обмен серотонина и выделение новых типов серотониновых рецепторов. Хотя серотонин участвует в развитии различных состояний, новый тип активных веществ, влияющих преимущественно на серотонинергическую систему, был отнесен к классу антидепрессантов, образовавших новое поколение – ингибиторы обратного захвата серотонина. Если классические трициклические антидепрессанты (амитриптилин и др.) ингибировали обратный захват моноаминов в целом, оказывая выраженное влияние на холинергическую систему, то средства следующего поколения имели большое сродство к серотониновым структурам. Определенной селективностью действия обладал блокатор альфа-2-адренорецепторов миансерин, который опосредовано влиял и на серотониновую нейротрансмиссию, что клинически выражалось в антидепрессивном и выраженном седативном эффектах.
Первыми препаратами, избирательно ингибирующими обратный захват серотонина, были флюоксетин и флювоксамин, затем появились сертралин, циталопрам и пароксетим. При сходстве механизма действия препараты имели разную химическую структуру и фармакокинетические показатели. Так, самым долгоживущим препаратом оказался флюоксетин, период полувыведения которого (с учетом активного метаболита) составляет от 7 до 15 дней. Период полувыведения остальных препаратов этого ряда не превышает 66 ч (включая активный метаболит). Наиболее короткий период полувыведения у флювоксамина – 15 ч. Однако корреляции между этими показателями и особенностями клинического эффекта препаратов обнаружить не удалось.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина оказались приблизительно равны по эффективности класическим антидепрессантам.
Ингибиторы обратного захвата серотонина значительно более безопасны, чем неселективные антидепрессанты. Это касалось не только частоты побочных эффектов (при приеме селективных антидепрессантов в основном встречались тошнота, поносы, головная боль), но и их выраженности. Большое внимание уделялось возможности передозировки препаратов. При повышении терапевтической дозы селективных антидепрессантов даже в сотни раз исход не был фатальным, в то время как для препаратов неселективного действия уже десятикратное превышение дозы чаще всего оказывалось смертельным.
Относительно недавно были созданы препараты, избирательно влияющие на различные группы постсинаптических рецепторов.
Новой группой являются селективные обратимые ингибиторы МАО-А, тормозящие биотрансформацию норадреналина и серотонина. Наиболее известные из них – моклобемид и брофаромин, а также отечественный препарат бефол. Препараты этой группы не оказывают действия на МАО-В; таким образом, допаминергическая система остается интактной. Спектры клинической активности ингибиторов обратного захвата серотонина и селективных обратимых ингибиторов МАО-А сходны. Они оказались эффективными при депрессивных расстройствах, включая дистимию, при тревоге, обсессивно-компульсивных расстройствах и некоторых других состояниях..
