Изосорбид-5-мононитрат: клиническая фармакология

Изосорбид-5-мононитрат: клиническая фармакология

Российский Государственный медицинский университет, кафедра клинической фармакологии, профессор Ю.Б.Белоусов.

Сегодня в клинической практике используют три соединения нитратов: нитроглицерин, изосорбида динитрат и изосорбид-5-мононитрат. Они выпускаются в различных формах, включая таблетки, сублингвальные формы, наносимые на слизистые оболочки, трансдермальные препараты (диски, мази), растворы для парентерального введения.

ФАРМАКОДИНАМИКА
Клиническая эффективность органических нитратов в лечении ишемии миокарда в основном обусловлена расширением вен, артерий и артериол. Некоторые данные свидетельствуют о том, что противоишемический эффект этих препаратов связан с подавлением активации и агрегации тромбоцитов. Нитраты можно условно отнести к предлекарствам, поскольку их считают экзогенным источником оксида азота (NO), который является модулятором тонуса сосудов (эндотелийзависимый фактор релаксации).

Метаболическая конверсия органических нитратов до NO в плазматической мембране клеток гладкой мускулатуры или вблизи ее представляет собой клеточную основу сосудорасширяющего действия этих соединений. Метаболизм нитросодержащих препаратов протекает с участием ферментов и требует присутствия тиоловых групп, возможно, в качестве компонента фермента, ответственного за денитрацию. Оксид азота активирует фермент гуанилатциклазу, который превращает гуанозинтрифосфат в циклический гуанозин-3'-5'-монофосфат (цГМФ). Внутриклеточное накопление последнего ведет к расслаблению гладкой мускулатуры вен и артерий.
Повреждение эндотелия при коронарном атеросклерозе и гиперхолестеринемии сопровождается снижением выработки эндотелийзависимого фактора релаксации и нарушением реакции коронарных артерий на факторы, вызывающие их расширение. Нитросодержащие препараты способны частично заместить эндотелийзависимый фактор релаксации при наличии дисфункции эндотелия. На сосуды с нарушенным эндотелием нитраты оказывают более выраженное расширяющее действие, чем на участки сосудов с интактным эндотелием. Это является прямым основанием для их применения у больных коронарным атеросклерозом.
Эндотелийзависимый фактор расслабления обладает, кроме того, антитромбоцитарной активностью. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что освобожденный из нитратов NO также способен подавлять адгезию и агрегацию тромбоцитов, вероятно, путем активации тромбоцитарной гуанилатциклазы и повышения образования цГМФ в тромбоцитах. Антитромбоцитарный эффект может иметь важное значение в лечении острого ишемического синдрома, связанного с транзиторной тромботической закупоркой коронарных сосудов. Подавление активации и реакции освобождения тромбоцитов под влиянием нитратов может предупредить пристеночный тромбоз в месте изъязвления атеросклеротических бляшек.
Органические нитраты в небольших дозах вызывают периферическую венодилатацию с перераспределением кровотока от сердца и легких к органам брюшной полости. Периферическая вазодилатация приводит к снижению конечного диастолического давления желудочков и напряжения их стенки, уменьшению размеров полостей сердца, а также системного АД. У здоровых людей нитраты могут уменьшить сердечный выброс, тогда как у больных с нарушением функции левого желудочка они повышают сердечный выброс и ударный объем.
Нитраты вызывают также артериальную вазодилатацию, которая прямо пропорциональна дозе и концентрации их в плазме. При высоких концентрациях в плазме наблюдается релаксация артериол. Снижение периферического сосудистого сопротивления приводит к уменьшению рефрактерной фазы левого желудочка. Уменьшение конечного диастолического давления в правом и левом желудочках вследствие периферической вазодилатации сопровождается снижением нагрузки на сердце и потребности миокарда в кислороде. В результате улучшается соотношение между потребностью и доставкой к миокарду кислорода, что приводит к устранению или предупреждению ишемии миокарда. Учитывая влияние нитратов на гемодинамику, они особенно показаны больным с нарушенной систолической функцией желудочков или застойной сердечной недостаточностью.
Снижение потребности миокарда в кислороде ранее считали основным механизмом действия органических нитратов. Однако их противоишемический эффект обусловлен также влиянием на коронарные сосуды: расширение коронарных артерий, предупреждение или устранение вазоспазма, уменьшение коронарного стеноза, расширение коронарных коллатералей, коррекция нарушенной функции эндотелия. Нитраты улучшают кровоток в миокарде, особенно во время ишемии, а также соотношение между субэндокардиальным и эпикардиальным кровотоком. Расширение сосудов в месте коронарного стеноза может повысить противоишемический эффект нитросодержащих препаратов. Причем показано, что дилатация в месте стеноза происходит независимо от его геометрических особенностей (концентрический, эксцентрический или эллиптический стеноз). Расширение коронарных коллатеральных сосудов является еще одним механизмом, благодаря которому нитросодержащие препараты уменьшают ишемию миокарда.

ФАРМАКОКИНЕТИКА
Нитроглицерин, изосорбида динитрат и изосорбид-5-мононитрат обладают примерно одинаковой противоишемической активностью, но различаются по фармакокинетическим свойствам и биодоступности. Нитроглицерин, принятый под язык или введенный внутривенно, характеризуется коротким периодом полувыведения, составляющим всего несколько минут. Нитроглицерин быстро превращается в 1,2-и 1,3-глицерил динитрат. Эти метаболиты биологически активны, однако не играют главной роли в терапевтическом эффекте нитроглицерина. Нитроглицерин быстро выводится из плазмы и интенсивно распределяется в организме. Концентрация в плазме быстро уменьшается и широко варьирует как в популяции в целом, так и у конкретного пациента. Количественное определение нитроглицерина в плазме затруднительно.
Существенным недостатком пролонгированных пероральных форм нитроглицерина (Сустак и т.п.) является низкая биодоступность (не более 10%), связанная с интенсивной биотрансформацией препарата при первом прохождении через печень. Поддержать достаточно устойчивую и высокую концентрацию нитроглицерина в крови можно лишь с помощью трансдермальных форм - дисков и в меньшей степени при использовании мази.

Концентрация изосорбид-5-мононитрата в плазме (нг/мл) при приеме разных форм препарата.

Изосорбида динитрат, синтезированный в 1938 году, является органическим нитратом. Благодаря выраженному эффекту "первого прохождения через печень" биодоступность изосорбида динитрата после перорального приема составляет лишь 20-25%; большая часть введенного препарата превращается в метаболиты (примерно 60% дозы - в изосорбид-5-мононитрат). Период полувыведения изосорбида динитрата составляет 40-90 мин, а изосорбид-5-мононитрата достигает 5 ч. Второй метаболит - изосорбид-2-мононитрат обладает меньшей активностью, чем изосорбид-5-мононитрат и не имеет клинического значения. Уровни изосорбида динитрата и его метаболитов в плазме выше и более предсказуемы, чем уровни нитроглицерина. Кроме того, по сравнению с нитроглицерином, изосорбида динитрат имеет более низкий системный клиренс.
При длительном приеме изосорбида динитрата метаболизм его может угнетаться, в частности у пожилых людей, что может привести к накоплению препарата и его метаболитов в организме и требует снижения дозы. Специальные исследования показали, что противоишемический эффект изосорбида динитрата и его влияние на гемодинамику практически полностью связаны с активным метаболитом изосорбид-5-мононитратом. После однократного приема изосорбида динитрата концентрация его в плазме низкая и определяется всего несколько часов; концентрация изосорбид-2-мононитрата в два раза выше, но она не достигает терапевтического уровня. В то же время концентрация изосорбид-5-мононитрата достигает терапевтических значений и остается на этом уровне до 8 ч при приеме обычных таблеток и до 20 ч при приеме пролонгированных форм.
Изосорбид-5-мононитрат не подвергается метаболизму в печени, поэтому после приема внутрь его биодоступность составляет 100%. При сравнении фармакокинетических параметров препарата при приеме внутрь 20 мг и внутривенном введении той же дозы у добровольцев кривые концентрации в плазме крови и изученные показатели практически совпадали. Пероральный прием изосорбид-5-мононитрата обеспечивает высокую, длительно сохраняющуюся и предсказуемую концентрацию препарата в плазме и длительный противоишемический эффект. Период полувыведения изосорбид-5-мононитрата составляет 4-5 ч (по некоторым данным, до 8 ч). Выводится с мочой. В небольших исследованиях не было обнаружено значительных изменений в фармакокинетике изосорбид-5-мононитрата у больных циррозом печени и тяжелым поражением почек.

КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
Нитраты широко используют для лечения различных форм ИБС и ее осложнений. Особое значение они имеют в лечении и профилактике стенокардии. В последние годы вместо препаратов нитроглицерина и изосорбида динитрата все чаще применяют изосорбид-5-мононитрат (Эфокс, Моночинкве, Оликард и др.) с учетом преимуществ его фармакокинетики.
Помимо обычных таблеток существуют и пролонгированные формы, содержащие 40, 50, 60 или 100 мг активного вещества (Эфокс Лонг, Моночинкве ретард, Моно Мак депо и др.). Следует подчеркнуть, что клиническая эффективность изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата в эквивалентных дозах у больных стенокардией существенно не отличается. В то же время накапливаются данные о более выраженной противоишемической и антиангинальной эффективности пролонгированных форм изосорбид-5-мононитрата. Принципиально важное значение имеет тот факт, что при приеме обычных таблеток изосорбид-5-мононитрата и пролонгированных форм один раз в день остается интервал времени длительностью до 6-8 ч, свободный от нитратов. Последнее важно для предупреждения развития толерантности к нитратам.
При приеме обычных таблеток изосорбид-5-мононитрата наблюдается довольно быстрое повышение концентрации его в плазме, что может сопровождаться неблагоприятными эффектами. В то же время прием пролонгированной формы сопровождается плавным нарастанием концентрации и длительным сохранением ее на терапевтическом уровне.

Снижение числа приступов стенокардии при лечении изосорбид-5-мононитратом (%)

Клинические исследования, в том числе проведенные в России, показали, что применение пролонгированной формы изосорбид-5-мононитрата в дозе 50 и 100 мг один раз в день приводит к уменьшению числа приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине и предупреждает депрессию сегмента ST при дозированной физической нагрузке у больных ИБС с воспроизводимой ишемией миокарда. По данным W.Jansen и соавт. (1992), пролонгированный изосорбид-5-мононитрат по способности повышать переносимость физической нагрузки в 2 раза превосходит обычную форму препарата. G.Lehman и соавт. (1994) продемонстрировали более высокую эффективность пролонгированного изосорбид-5-мононитрата по сравнению с таковой обычных и пролонгированных форм изосорбида динитрата.
Мы располагаем собственным опытом изучения клинической эффективности обычной и пролонгированной форм изосорбид-5-мононитрата у 16 мужчин (средний возраст 61,7±1,8 года) с воспроизводимой ишемией миокарда (длительность стенокардии 97,0±20,6 мес, число приступов стенокардии 15,8±2,7 в неделю, мощность нагрузки 66,7±6,8 Вт/мин, продолжительность нагрузки 15,8±2,7 мин). Исследование проводилось на кафедре клинической фармакологии РГМУ (Н.А.Егорова). Использовали препараты Моночинкве и Моночинкве ретард "Берлин-Хеми, Группа Менарини"). Ранее в исследовании у 6 здоровых добровольцев была продемонстрирована биоэквивалентность (т.е. сопоставимость фармакокинетики и биодоступности) Моночинкве ретард и эталонного препарата изосорбид-5-мононитрата (Элантан ретард). Это исследование проводили перекрестным двойным слепым методом. Забор крови для анализа уровня изосорбид-5-мононитрата методом газовой хроматографии проводили перед приемом препарата и через 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 и 24 ч.

В клиническом исследовании больные прекращали прием всех антиангинальных препаратов (за исключением нитроглицерина под язык) не менее чем за 48 ч до начала испытания. В дальнейшем каждый пациент в течение месяца последовательно принимал Моночинкве в дозе 20-100 мг/сут. в 2-4 приема, а затем Моночинкве ретард в дозе 50 мг один раз в сутки утром. При приеме Моночинкве ретард допускался дополнительный прием 20 мг Моночинкве не позднее 20.00 часов (у 1 больного) или 4 мг молсидомина на ночь (у 1). В первый день приема каждого препарата проводили острые фармакодинамические пробы (методом парных велоэргометрий) для оценки эффективности однократной дозы препарата с интервалом в 1 ч для Моночинкве и 3 ч для Моночинкве ретард. Перерыв перед назначением Моночинкве ретард составлял не менее 7 суток. Эффективность лечения оценивали с помощью велоэрогометрических проб, холтеровского мониторирования ЭКГ и дневников контроля самочувствия пациентов.
При применении как Моночинкве, так и Моночинкве ретард (особенно через 4 недели лечения) выявлено достоверное уменьшение числа приступов стенокардии и таблеток нитроглицерина. Антиангинальный эффект Моночинкве ретард был более выраженным. По данным парных велоэргометрий, длительность нагрузки возросла в 1,5 раза уже в первые сутки приема препаратов, причем через 2 и 4 недели дальнейшего существенного прироста этого показателя ля не было. Динамика длительности нагрузки при приеме обычной и пролонгированной форм изосорбид-5-мононитрата существенно не отличалась. Мощность переносимой нагрузки при лечении Моночинкве в первые сутки увеличилась в среднем в 1,5 раза и затем не менялась. Моночинкве ретард также вызвал прирост мощности переносимой нагрузки, хотя в первые сутки и через 2 недели динамика ее была менее значительной, чем при приеме обычных таблеток. При лечении изосорбид-5-мононитратом отмечалось также увеличение толерантности к физической нагрузке, начиная с первых суток приема препаратов. Продолжительность физической нагрузки возросла при применении обеих форм изосорбид-5-мононитрата, но в большей степени при лечении Моночинкве ретард. При суточном мониторировании ЭКГ обе формы препарата вызвали уменьшение частоты и длительности эпизодов безболевой ишемии миокарда, хотя через 4 недели эффективность Моночинкве ретард несколько уменьшилась, что, возможно, связано с развитием толерантности к нитрату.

ТОЛЕРАНТНОСТЬ К НИТРАТАМ
Ослабление противоишемической активности органических нитратов является основной проблемой при использовании этих препаратов. Стабильные концентрации нитратов в плазме при лечении любыми лекарственными формами неизменно приводят к развитию толерантности, хотя с разной скоростью и частотой. Толерантность обусловлена различными механизмами: истощение запаса сульфгидрильных групп, необходимых для превращения органических нитратов в NO, снижение активности цитохрома
Р450, рефлекторная нейрогормональная стимуляция, снижение чувствительности гуанилатциклазы и увеличение объема плазмы. Уменьшение образования оксида азота является одной из основных причин развития толерантности к нитратам.
Попытки предупредить появление толерантности путем применения донаторов сульфгидрильных групп, таких, как N-ацетилцистеин или метионин, не увенчались успехом. Рефлекторная стимуляция симпатической нервной системы с выбросом катехоламинов и повышение активности ренинангиотензиновой системы с гиперпродукцией ангиотензина II в ответ на вазодилатацию также могут играть определенную роль в развитии толерантности к нитратам. Имеются данные о том, что одновременное применение фуросемида или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, в частности каптоприла, может предотвратить развитие толерантности к нитратам у больных стенокардией, хотя для подтверждения этой гипотезы необходимы дальнейшие исследования.
Общепризнано, что с целью предупреждения развития толерантности к нитратам необходимо использовать прерывистую схему дозирования препаратов этой группы, обеспечивающую их отсутствие в плазме в течение определенного интервала времени. Изосорбида динитрат дает более выраженный противоишемический эффект при приеме два или три раза в сутки. Чтобы избежать толерантности при поддерживающей терапии, его можно назначать по асимметричной схеме или один раз в сутки в большой дозе. Противоишемический эффект лучше всего проявляется при назначении препарата в 8.00 и 15.00 часов. При использовании пластыря с нитратами его полезно удалить на 12-14 ч.

При назначении изосорбид-5-мононитрата толерантность в целом встречается реже, чему способствует асимметричный прием обычных таблеток (например, в 8.00 и 13.00 часов) и наличие пролонгированной формы препарата. При использовании последней происходит плавное изменение концентрации изосорбид-5-мононитрата в плазме крови и имеется довольно длительный безнитратный период.

Наши данные (Н.А.Егорова) также подтверждают более низкую частоту развития толерантности при приеме изосорбид-5-мононитрата в различных формах по сравнению с таковой при лечении изосорбида динитратом. Эти различия подчеркивают преимущества применения изосорбид-5-мононитрата у больных стенокардией. При применении обычных таблеток толерантность к нитрату была выявлена в 27% случаев, а через 4 недели - уже в 36%. При лечении пролонгированной формой препарата Моночинкве ретард в дозе 50 мг один раз в сутки в условиях нашего исследования через 2 недели толерантность отмечена у 10% больных, а через 4 недели - у 20%. Таким образом, при использовании пролонгированной формы Моночинкве ретард толерантность к нитратам развивалась заметно реже, чем при лечении обычной формой изосорбид-5-мононитрата.

ПЕРЕНОСИМОСТЬ
В терапевтических дозах при лечении стенокардии нитраты в целом хорошо переносятся. Основными побочными эффектами являются артериальная гипотония, иногда сопровождающаяся обмороком, и головная боль. Артериальная гипотония чаще всего развивается после приема первой дозы в основном у больных с гиповолемией или пациентов, получающих другие вазодилататоры (антагонисты кальция или ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента). В подобных случаях начинать лечение лучше с небольших доз нитратов, что может уменьшить риск выраженной гипотонии. При возникновении обморока больного необходимо уложить с приподнятым ножным концом кровати; возможно введение атропина.
Головная боль при назначении нитратов может варьироваться от легкого чувства пульсации в голове и шее до выраженной генерализованной головной боли. Головная боль, вызванная нитратами, часто уменьшается или даже исчезает при продолжении лечения. Для купирования головной боли или ее предупреждения можно использовать аспирин и парацетамол. От 20 до 30% больных не переносят лечение пролонгированными нитратами из-за выраженной головной боли, сопровождающейся тошнотой и прострацией.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящее время в арсенале врача появились мононитраты, являющиеся высокоэффективными антиангиальными и противоишемическими средствами. Преимуществами изосорбид-5-мононитрата являются 100% биодоступность и полное всасывание препарата в течение 1 ч после приема внутрь, отсутствие зависимости абсорбции от рН желудочного сока, минимальная вариабельность концентрации препарата в плазме, отсутствие эффекта первого прохождения через печень и влияния печеночной и почечной недостаточности на фармакокинетику препарата.

По эффективности изосорбид-5-мононитрат (Моночинкве ®) превосходит изосорбида динитрат и реже вызывает развитие толерантности (особенно в виде пролонгированной формы). Изосорбид-5-мононитрат можно применять в комбинации с другими препаратами и назначать при ИБС любой тяжести.

ЛИТЕРАТУРА
1. Метелица В.И., Кокурина Е.В., Бочкарева Е.В. и др. Профилактическая фармакология в кардиологии: современное состояние. Кардиология, 1996, 36 (2), 4-16.
2. Jansen W. et al. Comparison of pharmacokinetics and pharmacodynamics of one-week monotherapy with IS-5-N s.r. 50 or 100 mg; ISDN s.r. 120 mg or IS-5-N 2 x 20 mg in coronary heart disease patients. Int. J. Clin Pharmacol. Ther. ToxicoL, 1992, 30(11), 504-505.
3. Jansen W., Hinsche A., Rappert B. et al Hemodynamics and exercise tolerance during application of transdermal systems with phasic nitroglycerin (NTG) release in comparison to 20 mg isosorbide mononitrate. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. ToxicoL, 1992, 30 (11), 505-506.
4. Kenedi P. Intraindividual dose-response relationship of sustained-release Elantan. J. Cardiol., 1986, 75 (Suppl. 3), 77-79.
5. Lehmann G., Reiniger G., Wolf H. et al. Anti-ischemic effects of first and second dose of 20 mg isosorbide dinitrate administered 5 hours apart. Cardiovasc. Drug Therapy, 1995, 9 (2), 339-345.
6. Schneider W. et al. The diameter of arterial and venous abdominal vessels during acute and chronic administration of nitrates. A monographic study. J. Cardiol., 1986, 75 (5), 296-302.

Новый медицинский журнал, 3'97