Наибольшие проблемы в тактике анальгетической терапии при ревматических заболеваниях лиц пожилого и старческого возраста возникают при купировании болевого синдрома у больных остеоартрозом, которым страдают свыше 60% лиц старше 65 лет, особенно среди женщин. Рациональная анальгетическая терапия остеоартроза позволяет обеспечить качество жизни больных и, что не менее важно, избежать развития нежелательных эффектов.
У больных остеоартрозом с умеренными периодическими болями в суставах возможно назначение простых анальгетиков. В России наиболее популярным и широко используемым анальгетиком является метамизол натрия, вызывающий прогностически неблагоприятные осложнения (агранулоцитоз и др.) За рубежом наиболее популярным простым анальгетиком при остеоартрозе является ацетаминофен (парацетамол), который наряду с анальгетической активностью оказывает наименьшие побочные эффекты. Однако ацетаминофен может удлинять период полужизни непрямых антикоагулянтов, что при сочетанном применении этих препаратов (больные с мерцательной аритмией, протезированными клапанами сердца и др.) требует тщательного контроля протромбинового времени.
При выраженном болевом синдроме следует назначать нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) среди которых может обсуждаться выбор стандартных НПВП (неселективные ингибиторы ЦОГ-1), НПВП в сочетании с аналогом простагландина мизопростолом, селективных ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам) или специфических ингибиторов ЦОГ-2 (целекоксиб).
Анальгетическая активность многих НПВП приблизительно одинакова, хотя следует иметь в виду индивидуальную чувствительность больных к различным НПВП. Не всегда имеется корреляция между противовоспалительной и анальгетической активностью препарата.
Среди так называемых стандартных НПВП в качестве стартовой терапии для больных пожилого и старческого возраста можно использовать ибупрофен, назначаемый в суточной дозе, не превышающей 1600 мг (400 мг 3–4 раза в сутки). В такой дозе ибупрофен является безопасным у пожилых, сохраняет анальгетический эффект и совместим с другими лекарственными препаратами.
При отсутствии эффекта от ибупрофена рекомендуется назначение диклофенака натрияi в суточной дозе, не превышающей 100 мг.
В случаях неэффективности ибупрофена и диклофенака возможно назначение пироксикама (не более 20 мг в сутки) при тщательном контроле за переносимостью. Применение индометацина больным остеоартрозом нецелесообразно из-за его повреждающего действия на хрящ.
При решении вопроса о путях введения НПВП следует иметь в виду, что начинать лечение больных остеоартрозом рекомендуется с местного применения на пораженные суставы. Эффективность локального использования НПВП оказалась выше по сравнении с плацебо. Среди препаратов для локального применения при болевых синдромах используют гель и мазь диклофенака натрия, 5% крем ибупрофена, гель кетопрофена, 0,5% гель пироксикама, индометациновый гель и др. Эффективность зависит от дозы – ширины наносимой на кожу суставов полоски, которая должна быть не менее 10 см.
При выборе НПВП для анальгетической терапии у пожилых больных остеоартрозом необходимо учитывать основные фармакодинамические и фармакокинетические свойства:
• противовоспалительную и анальгетическую активность;
• селективность в отношении ингибирования ЦОГ-2;
• период полужизни;
• влияние на хрящ;
• взаимодействие с другими медикаментами;
• риск желудочных кровотечений;
• возможную протекцию некоторых патологических процессов у пожилых (опухоли кишечника, болезнь Альцгеймера).
Важным представляется наличие у препарата оптимальной противовоспалительной и анальгетической активности, что позволяет воздействовать на основные патогенетические механизмы (периферические и центральные) болевого синдрома.
При необходимости длительного применения НПВП у пожилых предпочтение следует отдавать препаратам с быстрой абсорбцией и экскрецией во избежании его аккумуляции, что особенно важно при развитии побочных эффектов. Длительным периодом полувыведения, превышающим 6 ч, обладают стандартные НПВП (пироксикам, напроксен, ацеклофенак), селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, набуметон), специфические ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб). Назначение этих препаратов пожилым и престарелым требует осторожности и тщательного мониторинга.
С целью повышения анальгетического эффекта без риска усиления токсичности целесообразно назначение комбинации препаратов, обладающих центральной и периферической аналгезией. В этой связи заслуживает внимания комбинация анальгетика центрального действия трамадола и НПВП парацетамола (залдиарi). Оптимальная фармакокинетика данной комбинации заключается в наступлении раннего анальгетического эффекта у парацетамола и пролонгированной аналгезии у трамадола. Использование указанной комбинации лекарственных препаратов у больных остеоартрозом способствовало значительному уменьшению выраженности болевого синдрома. В случаях плохой переносимости НПВП доза препарата может быть уменьшена за счет дополнительного назначения комбинации ацетаминофена и трамадола.
При неэффективности НПВП, наличии хронического синовита, сохраняющемся болевом синдроме рекомендуется внутрисуставное введение пролонгированных глюкокортикоидов. Наиболее часто используют бетаметазон пропионат, триамцинолон ацетонид, метилпреднизолон ацетат. Число внутрисуставных инъекций глюкокортикостероидов в один и тот же сустав не должно превышать 4 на протяжении 1 года. Доза препарата определяется величиной (объемом) сустава. Перед введением глюкокортикоидов в сустав последний рекомендуется промыть физиологическим раствором, а после введения больной в течение суток должен находиться на постельном режиме.
В качестве базисных препаратов для лечения остеоартроза используются гликозаминогликаны, среди которых эффективными и безопасными являются хондроитин сульфат и глюкозамин сульфат. Возможно использование их комбинации. Эти препараты обладают анальгетической активностью, улучшают функцию суставов, позволяют снизить дозировки НПВП, а в некоторых случаях отменить их. На рисунке представлен алгоритм анальгетической терапии у больных остеоартрозом.
Побочные эффекты и безопасность терапии НПВП
Эффективность и переносимость НПВП определяется влиянием препаратов на синтез простагландинов. Существует две изоформы ЦОГ – ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 регулирует синтез простагландинов, обеспечивающих физиологическую активность желудочной слизи, тромбоцитов, почечного эпителия. ЦОГ-2 принимает участие в продукции простагландинов в зоне воспаления. Считается, что противовоспалительное и анальгетическое действие НПВП определяется ингибицией ЦОГ-1, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты обусловлены ингибицией ЦОГ-2. В многочисленных клинических исследованиях было показано, что эффективность неселективных и селективных ингибиторов ЦОГ-2 приблизительно одинакова, в то время как побочные эффекты реже возникают при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2. К факторам риска побочных эффектов на фоне применения НПВП относятся следующие:
• артериальная гипертония;
• сердечная недостаточность;
• язвенная болезнь в анамнезе;
• бронхиальная астма;
• печеночная недостаточность;
• нефропатия;
• тромбоцитопатии;
• сочетанный прием некоторых медикаментов (глюкокортикоиды, антикоагулянты, аспирин);
• прием высоких доз НПВП;
• инфекция H. pylori.
Пациенты пожилого и старческого возраста представляют наиболее уязвимую группу в отношении развития побочных эффектов при лечении НПВП.
Спектр лекарственных осложнений достаточно широк и включает поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сердечно-сосудистой системы, почек, центральной нервной системы (ЦНС), кроветворной ткани, реакции гиперчувствительности. Основной мишенью нежелательных реакций при применении НПВП является ЖКТ, это обусловлено как местной, так и системной ингибицией синтеза простагландинов. При этом отмечаются поражение пищевода (эзофагиты), поверхностные эрозии и пептические язвы желудка (чаще препилорического и антрального отдела), поражение слизистых оболочек тонкой и толстой кишки, гепатотоксичность. Самым частым и прогностически неблагоприятным осложнением при назначении НПВП у престарелых являются эрозивно-язвенные процессы в желудке (НПВП-гастропатии) с развитием кровотечений и перфораций. Особенностью указанной лекарственной патологии является стертая клиническая симптоматика или отсутствие таковой, что вообще свойственно пациентам пожилого и старческого возраста. Следует обращать внимание на отрицательную динамику уровня гемоглобина в виде появления гипохромной анемии наряду со снижением содержания сывороточного железа, что у больных, получающих НПВП, следует расценивать как следствие скрытых хронических кровопотерь из эрозий или язв желудка. Нередко первым проявлением НПВП-гастропатий является развитие жизнеугрожающих осложнений (кровотечения, перфорации).
Пожилые пациенты составляют особую группу высокого риска развития желудочных кровотечений на фоне лечения НПВП. Дополнительными факторами риска желудочных кровотечений при применении НПВП у пожилых могут быть наличие язвенной болезни в анамнезе, прием малых доз ацетилсалициловой кислоты в целях вторичной профилактики ишемической болезни сердца (ИБС), применение непрямых антикоагулянтов, лечение глюкокортикоидами (бронхиальная астма, ревматоидный артрит и др.). Различные НПВП обладают неодинаковой токсичностью в отношении желудочно-кишечного тракта. При этом такие наиболее сильные ингибиторы ЦОГ-1, как индометацин и пироксикам, чаще вызывают побочные эффекты по сравнению с препаратами, обладающими более сбалансированной активностью (ибупрофен, кетопрофен, диклофенак).
С учетом обеспечения клинической эффективности и безопасности в гериатрической практике целесообразно применение препаратов, обладающих сбалансированным действием на ЦОГ-1 и ЦОГ-2, оптимальной фармакокинетикой (хорошая биодоступность, проникновение и задержка в полости сустава, короткий период полужизни, быстрая элиминация из организма), отсутствием клинически значимого взаимодействия. Выраженным противовоспалительным и анальгетическим действием наряду с хорошей переносимостью обладает кетопрофен. По своей противовоспалительной активности кетопрофен не уступает диклофенаку (“золотой стандарт” НПВП), а его анальгетический эффект превышает таковой у диклофенака и индометацина. Выраженный болеутоляющий эффект кетопрофена обусловлен воздействием препарата на таламические центры болевой чувствительности за счет угнетения синтеза простагландинов в ЦНС. Принципиально важным свойством кетопрофена является его способность угнетать ЦОГ-1 и ЦОГ-2, обеспечивающую не только высокую эффективность, но также, что особенно важно для пожилых, хорошую переносимость. Частота побочных эффектов на фоне применения кетопрофена оказывается сравнимой с таковой селективных ингибиторов ЦОГ-2.
Среди побочных нежелательных эффектов на фоне лечения НПВП наиболее прогностически опасными являются желудочные кровотечения, причем риск возникновения кровотечений различен у каждого из следующих НПВП (L.Garcia-Rodriguez, 1998).
Ибупрофен – 2,1
Диклофенак – 2,7
Кетопрофен – 3,2
Напроксен – 4,3
Нимесулид – 4,4
Индометацин – 5,5
Пироксикам – 9,5
Кеторолак триметамин – 24,7
Относительной безопасностью, несколько уступающей диклофенаку и ибупрофену, обладает кетопрофен. По данным многоцентрового исследования эффективности и безопасности применения кетопрофена у пожилых больных остеоартрозом на протяжении 12 мес, частота поражения ЖКТ оказалась ниже, чем при лечении другими неселективными НПВП (1,7 и 4% соответственно), причем ни у одного из больных не было зарегистрировано тяжелых побочных реакций и смертельного исхода.
Существенно снижают частоту таких опасных осложнений, как кровотечения и перфорации, преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид), а также специфические ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб), что позволяет повысить безопасность лечения и считать их препаратами выбора у пожилых пациентов с факторами высокого риска осложнений. Следует однако отметить, что, несмотря на относительную безопасность селективных ингибиторов ЦОГ-2, при их применении также описаны тяжелые осложнения. Для профилактики НПВП-гастропатий у пожилых больных с высоким риском их развития наряду с предпочтением выбора комбинированных НПВП (диклофенак + мизопростол) и селективных ингибиторов ЦОГ-2 рекомендуется назначение ингибитора протонной помпы омепразола. Показано, что омепразол достоверно снижает частоту язвообразования в желудке и двенадцатиперстной кишке по сравнении с плацебо и ранитидином. В то же время блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов эффективны для профилактики только дуоденальных язв. С учетом вероятности риска развития эрозивно-язвенных процессов в желудке у больных с высоким риском НПВП-гастропатий на фоне приема селективных ингибиторов ЦОГ-2 также оправданна профилактика осложнений в виде назначения ингибиторов протонной помпы, мизопростола.
Парентеральное (внутримышечное) применение НПВП не снижает риск поражения ЖКТ, так как при этом создается высокая концентрация препарата в сыворотке крови, что сопровождается системным воздействием на организм. В то же время локальное применение НПВП в виде мазей, крема, гелей обеспечивает максимальную концентрацию в местах их нанесения без попадания в системный кровоток. В связи с этим риск побочных эффектов при локальном применении НПВП сводится к минимуму.
Среди сердечно-сосудистых осложнений при лечении НПВП наиболее актуальными для больных пожилого возраста являются повышение уровня артериального давления (АД), особенно при наличии артериальной гипертонии, а также снижение эффективности некоторых гипотензивных препаратов. С учетом сказанного оптимальным следует считать препарат, который при сохраняющейся анальгетической активности в меньшей степени влиял на уровень АД. Больным остеоартрозом с наличием сопутствующей артериальной гипертонии может быть предпочтительнее назначение кетопрофена, который в отличие от других НПВП (диклофенак, пироксикам, индометацин) реже и в меньшей степени вызывает повышение АД, а также не снижает эффект гипотензивных средств. При лечении селективными и неселективными НПВП больных пожилого и старческого возраста, большинство из которых страдают сопутствующей сердечно-сосудистой патологией (ИБС, артериальная гипертония, сахарный диабет) и получают в профилактических целях ацетилсалициловую кислоту, обозначилась проблема возможного угнетения и антиагрегантного эффекта ацетилсалициловой кислоты. В наибольшей степени подобная “отмена” антиагрегантного эффекта свойственна индометацину и ибупрофену, в то время как диклофенак и кетопрофен могут применяться у больных с факторами риска тромбозов в связи с отсутствием у них ингибирующего действия на аспиринзависимый антиагрегантный эффект.
Наряду с повышением АД на фоне применения НПВП могут появляться или усиливаться признаки сердечной недостаточности в связи с задержкой жидкости, менее выраженной при использовании селективных ингибиторов ЦОГ-2. Не менее важное значение имеет предупреждение развития нефропатий при длительном применении НПВП или других анальгетиков типа ацетилсалициловой кислоты, причем риск возникновения нефропатии у пожилых и престарелых значительно выше. Снижение клубочковой фильтрации могут вызвать как неселективные, так и селективные НПВП. Повышение уровня АД и функциональные нарушения со стороны почек вплоть до развития хронической почечной недостаточности на фоне приема НПВП могут оказаться особенно неблагоприятными для больных подагрой, у которых и без того высока частота артериальной гипертонии и нефропатии.
