Фармакокинетика

В печени нитраты подвергаются восстановительному гидролизу под действием глутатион-зависимой редуктазы органических нитратов. Она превращает жирорастворимые органические нитраты в неорганический нитрит и лишенные нитрогруппы водорастворимые метаболиты. Эти метаболиты гораздо менее активны, чем исходные вещества, однако при некоторых состояниях они могут играть достаточно важную роль. Биодоступность и длительность действия нитратов при приеме внутрь главным образом зависят от степени и скорости биотрансформации в печени. Наиболее подробно изучена фармакокинетика нитроглицерина и изосорбида динитрата. Нитроглицерин. Одна молекула нитроглицерина реагирует с двумя молекулами восстановленного глутатиона с образованием 1,3- или 1,2-глицериндинитрата и окисленного глутатиона (Ne-edleman, 1975). При сравнении нитратов по максимальной скорости этой реакции было установлено, что эритритила тетра-нитрат разрушается втрое быстрее, чем нитроглицерин, а изосорбида динитрат и пентаэритритила тетранитрат — в 6— 10 раз. Максимальная сывороточная концентрация нитроглицерина после приема под язык достигается через 4 мин. Его Т1/2 составляет 1—3 мин. Нитроглицерин действует быстрее, если его применять под язык в аэрозоле, а не в таблетках (Ducharme et al., 1999). Сосудорасширяющее действие метаболитов нитроглицерина, содержащих 2 нитрогруппы, примерно в 10 раз слабее, чем самого нитроглицерина. Их T!/2 составляет около 40 мин. Изосорбида динитрат. Основной путь метаболизма изосорбида динитрата — отщепление нитрогрупп с последующим образованием глюкуронидных конъюгатов. После приема под язык сывороточная концентрация достигает максимальной за 6 мин, после чего быстро снижается (Т1/2 примерно 45 мин). Основные первичные метаболиты — изосорбида 2-мононитрат и изосорбида 5-мононитрат — элиминируются медленнее (Т1/2 3—6 ч). Они вносят значимый вклад в действие изосорбида динитрата. Изосорбида мононитрат. Этот препарат, представляющий собой изосорбида 5-мононитрат, обладает высокой биодоступностью при приеме внутрь, так как почти не разрушается при первом прохождении через печень. Его Т1/2 гораздо выше, чем изосорбида динитрата. Изосорбида мононитрат выпускается в таблетках обычного и длительного действия; в любой из этих форм он действует дольше, чем соответствующие препараты изосорбида динитрата.

Связь между сывороточной концентрацией нитратов и их действием. У животных под общей анестезией в/в введение как нитроглицерина, так и нитратов длительного действия (изосорбида динитрата, пентаэритритила тет-ранитрата, эритритила тетранитрата) вызывало артериальную гипотонию длительностью 1—4 мин. Сосудорасширяющая активность эритритила тетранитрата у собак составляет примерно 12% активности нитроглицерина, а изосорбида динитрата — 3,5%. Активность нитратов после отщепления нитрогрупп резко снижается, и поэтому эффект нитратов коррелирует с концентрацией исходных соединений. Поскольку отщепление нитрогрупп происходит быстро, длительность действия нитратов невелика. Скорость метаболизма в печени для разных нитратов различна. На нее влияют печеночный кровоток и заболевания печени. У животных после введения небольших доз нитратов в воротную вену вазодилатация была слабой либо отсутствовала вовсе. Следовательно, значительная часть препарата разрушается при первом прохождении через печень (исключение составляет изосорбида мононитрат).

Привыкание

Нитраты под язык принимают только при приступе стенокардии или перед физической нагрузкой, волнением. При таком прерывистом приеме их антиангинальный эффект не ослабевает. Однако при частом или длительном приеме нитратов в высоких дозах этот эффект значительно снижается (Anonymous, 1992; Thadani, 1992). Степень привыкания пропорциональна дозе и кратности приема. Привыкание к нитратам может быть обусловлено как нарушением образования N0 из нитритов в гладкомы-шечных клетках сосудов, так и внесосудистыми механизмами (Munzeletal., 1996). Его пытались объяснять по-разному: компенсаторной задержкой жидкости, активацией нейрогуморальных систем, уменьшением числа сульфгидрильных групп в клетке, образованием свободных радикалов (Thadani, 1992; Rutherford, 1995; Parker and Parker, 1998). У здоровых добровольцев после приема нитратов на протяжении 24 ч были повышенными активность ренин-ангиотензиновой системы и уровень норадрена-лина в плазме (Parker et al., 1991). Однако клинические данные о способности ингибиторов АПФ предупреждать привыкание к нитратам противоречивы (Dakak et al, 1990; Muisan et al., 1993; Parker and Parker 1993; Pizzulli et al., 1996; Heitzer et al., 1998). Эта способность, равно как и интерпретация результатов клинических исследований, может зависеть от дозы и тканевой специфичности препарата, а также от предшествующего лечения ингибиторами АПФ. Долгое время привыкание связывали с уменьшением числа сульфгидрильных групп, так как именно они нужны для того, чтобы из нитратов образовалась NO; однако эффективность доноров сульфгидрильных групп не подтвердилась. Совсем недавно появилась другая гипотеза: при длительном приеме нитратов в эндотелии образуется избыток супероксидных радикалов (Mun-zel et al., 1995b). У больных с сердечной недостаточностью карведилол (в отличие от метопролола, доксазозина и плацебо) предупреждал привыкание к нитроглицерину. Критерием привыкания служили изменения кровенаполнения предплечья, оцениваемые при плетизмографии (Watanabe et al., 1998). Карведилол не только блокирует р- и а,-адренорецепторы, но и является антиокси-дантом. Полагают, что гидралазин тоже снижает образование супероксидных радикалов в сосудах, тем самым предупреждая привыкание к нитратам (Elkayam et al., 1998). Привыкание к нитратам сопровождается усиленной реакцией на сосудосуживающие вещества: ангио-тензин II, серотонин и фенилэфрин. Возможно, это обусловлено повышенным образованием в сосудах эндоте-лина-1 (Munzel et al., 1995a). Одна из гипотез связывает привыкание к нитратам с компенсаторной задержкой жидкости (иногда это приводит к снижению гематокрита). Действительно, больные стенокардией, принимающие гидрохлортиазид, дольше переносят физическую нагрузку. Однако в тщательно организованных перекрестных исследованиях не удалось доказать, что диуретики предупреждают привыкание к нитратам (Parker et al., 1996). Все эти гипотезы нуждаются в дальнейшем изучении. На практике часто пользуются простым и эффективным способом: ежедневно делают перерыв на 8—12 ч. При стенокардии напряжения лучше пропустить вечерний прием таблетки или удалить на ночь нитроглицериновый пластырь (мазь). Если же у больного приступ стенокардии провоцируется повышением конечно-диастолического давления в левом желудочке (возникает почти одновременно с ортопноэ или ночными приступами сердечной астмы), то лучше назначить нитраты на ночь, а перерыв сделать днем. Чтобы уменьшить привыкание к изо-сорбида динитрату, нужно принимать его 2 раза в сутки в 7:00 и 12:00 или 3 раза — в 7:00, 12:00 и 17:00 (Parker et al., 1987). К сожалению, привыкание возникает даже к изосорбида мононитрату; его рекомендуют назначать 2 раза в сутки — в 7:00-8:00 и 14:00—15:00 (Parker, 1993; Tha-danietal., 1994).

По-видимому, прерывистый прием нитратов позволяет избежать привыкания, но имеет и свои недостатки. Так, у некоторых больных ночью после удаления нитроглицеринового пластыря учащаются приступы стенокардии; в таких случаях на ночь назначают другой антианги-нальный препарат. Кроме того, по окончании действия нитратов переносимость физической нагрузки может оказаться даже ниже исходной. В 29-дневном исследовании больные, которые получали нитроглицериновые пластыри, рано утром (до наложения пластыря) хуже переносили физическую нагрузку, чем те, которым давали пластыри с плацебо; в то же время антиангинальный эффект нитроглицеринового пластыря сохранялся (DeMots, Glasser, 1989). Не ясно, какова клиническая значимость этих данных и справедливы ли они для других форм нитроглицерина. Похоже, что привыкание — явление разнородное, так как его степень у разных больных сильно отличается.

Резкая отмена нитратов приводит к рикошетной стенокардии. Особенно опасно прекращать в/в введение нитроглицерина при нестабильной стенокардии. Если нельзя на время заменить его другими препаратами, приходится постепенно увеличивать дозу. Этот подход требует тщательного изучения.

Особая форма привыкания характерна для лиц, занятых на производстве взрывчатых веществ (в их состав входит нитроглицерин). При плохой защите в течение первых нескольких дней работы возникают сильная головная боль, дурнота и слабость при вставании. Затем эти симптомы уменьшаются (развивается привыкание), но головная боль и другие проявления вновь возникают через несколько дней после ухода с работы. Самый тяжелый эффект длительного воздействия органических нитратов — физическая зависимость. У людей, не имеющих явных поражений сосудов, повышена частота острых нарушений коронарного кровообращения через 24—72 ч после ухода с работы (Morton, 1977; Parker etal., 1995). В это же время при ангиографии находили спазм коронарных и пальцевых артерий, который исчезал после приема нитроглицерина. Таким образом, в связи с возможной физической зависимостью не следует резко отменять нитраты после длительного приема.

Побочные эффекты

Почти все побочные эффекты нитратов связаны с действием на сердечно-сосудистую систему. Часто возникает головная боль, порой очень сильная. Обычно она проходит в течение нескольких дней лечения и уменьшается при снижении дозы. Могут возникать преходящее головокружение, слабость и другие симптомы ортостатиче-ской гипотонии вплоть до обморока, чаще у малоподвижных больных. Судя по всему, этот побочный эффект усиливается при употреблении алкоголя. У больных с вегетативными расстройствами он может возникать после приема очень низких доз нитратов. Даже при самых тяжелых ортостатических реакциях достаточно бывает увеличить венозный возврат, например прилечь. Принято считать, что нитраты увеличивают внутриглазное давление и вызывают глаукому, но, по-видимому, эти опасения не обоснованы (Robertson and Stevens, 1977). Изредка нитраты вызывают лекарственную сыпь. Взаимодействие с силденафилом. Импотенцией страдают многие мужчины. Многие факторы риска импотенции и ИБС — например, сахарный диабет, низкий уровень ЛПВП (Feldman et al., 1994) и артериальная гипертония — одинаковы. Показано, что импотенцией чаще страдают лица с заболеваниями сердца (Johannes etal., 2000). Вследствие этого многие больные с импотенцией получают ан-тиангинальные препараты (или нуждаются в них, особенно при повышении уровня физической активности). За последние 10 лет было получено много новых данных о механизмах эрекции (Ahdersson and Wagner, 1995). При половом возбуждении из нервных окончаний в пещеристых телах выделяется NO (Kim et al., 1991; Rajfer et al., 1992; Burnett et al., 1992). Она вызывает повышение внутриклеточной концентрации цГМФ, что приводит к расслаблению гладких мышц пещеристых тел и артерий полового члена. Если подавить цГМФ-фосфодиэстеразу типа 5, то цГМФ не будет разрушаться, а значит, его уровень возрастет еще больше (Beavo et al., 1994). Доказано, что блокатор этого фермента силденафил (Boolell et al., 1996) помогает больным с различными формами импотенции (Goldstein et al., 1998).

Основные побочные эффекты силденафила — головная боль, приливы, ринит и неприятные ощущения в желудке после еды, связанные с расслаблением нижнего пищеводного сфинктера — видимо, обусловлены именно подавлением цГМФ-фосфодиэстеразы типа 5. Силденафил оказывает слабый ингибирующий эффект и на цГМФ-фосфодиэстеразу типа 6 — изофермент, участвующий в передаче сигнала в фоторецепторах (Beavo et al., 1994). Именно поэтому силденафил вызывает нарушения зрения, особенно цветового, а окружающее начинает казаться менее ярким (Wallis et al., 1999; Goldstein et al., 1998). У мужчин с тяжелой ИБС, не принимающих нитраты, силденафил оказывал довольно умеренное действие на кровяное давление — систолическое, диастоличе-ское и среднее АД, а также систолическое и среднее давление в легочной артерии снижались менее чем на 10% (Herrmann et al., 2000). Но у здоровых мужчин, предварительно получавших силденафил, после приема нитроглицерина под язык систолическое АД снижалось гораздо сильнее — часто более чем на 25 мм рт. ст. (Webb et al., 1999). Как мы уже говорили, действие нитратов опосредуется NO, которая повышает уровень цГМФ. В присутствии ингибитора цГМФ-фосфодиэстеразы типа 5 он возрастет еще больше, что может привести к резкому падению АД. Именно поэтому силденафил опасен для больных, принимающих нитраты (Cheitlin et al., 1999). В любом случае между приемом силденафила и нитратов должно пройти не менее 24 ч. Поэтому, прежде чем назначить нитраты, нужно спросить у больного, принимал ли он силденафил в течение последних 24 ч. Больным с выраженной артериальной гипотонией, возникшей после одновременного приема силденафила и нитрата, вводят жидкость и а-адреностимуляторы (Cheitlin etal., 1999). Риск побочных эффектов силденафила может возрасти при одновременном приеме макролидов и имидазо-лов, некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, а также на фоне высокоактивной антиретровирусной терапии (гл. 51), так как в метаболизме всех перечисленных препаратов участвует изофермент ША4 цитохрома Р450 (Hall, Ahmad, 1999). Показано, что силденафил удлиняет реполяризацию кардиомиоцитов, подавляя быстрый компонент калиевого тока задержанного выпрямления (1Кг) (Geelenetal., 2000). Тем не менее показано, что если принимать силденафил без нитратов, то риск его тяжелых побочных эффектов не выше, чем при приеме плацебо (Zusman et al., 1999). Если больной в настоящее время не принимает нитраты, а половой акт не провоцирует у него приступ стенокардии, то можно назначать силденафил. Дозу подбирают индивидуально. Нужно предупредить больного о том, что риск побочных эффектов возрастет, если он примет нитраты раньше чем через 24 ч после приема силденафила. На это время лучше назначить другие антиангинальные препараты, например р-адрено-блокаторы (Cheitlin et al., 1999).

Применение

Стенокардия. Существует ряд состояний, предрасполагающих к стенокардии. Они требуют комплексной программы лечения, главная цель которой — увеличение продолжительности жизни. К таким состояниям относят артериальную гипертонию, ожирение, тиреотоксикоз, аритмии, острую тревожность, сердечную недостаточность, анемию. Нужно убедить больного бросить курить и переедать, затем следует нормализовать его АД и ли-пидный профиль. Всем больным стенокардией рекомендуют ежедневно принимать аспирин, а если он противопоказан, то производные тиенопиридина — клопидогрель или тиклопидин. Следует избегать приема адренергических средств, например сосудосуживающих капель в нос. Стенокардию нельзя лечить анальгетиками, так как они не устраняют ее причину — ишемию миокарда. Начало и длительность их действия, риск привыкания зависят от дозы, кратности и пути введения.

Таблетки для приема под язык. Из-за быстрого действия, проверенной эффективности и низкой стоимости таблетки нитроглицерина для приема под язык применяются наиболее широко. Нитроглицерин начинает действовать в течение 1—2 мин (например, 0,3 мг нитроглицерина обычно снимают боль в течение 3 мин), но его эффект длится не более 1 ч. Он может хуже всасываться у больных с зубными протезами или сухостью слизистой рта. Таблетки нужно хранить в плотно закупоренных стеклянных емкостях в темном месте при комнатной температуре. Таблетка должна вызывать легкое жжение под языком, но если такого ощущения нет, это не всегда означает, что препарат утратил свою активность: у некоторых больных, чаще пожилых, может быть снижена чувствительность слизистой рта. Для профилактики приступов препарат принимают перед физической нагрузкой или волнением в наименьшей эффективной дозе. Больных предупреждают о том, что если после последовательного приема 3 таблеток за 15 мин приступ не прошел, тс для исключения инфаркта миокарда и других причин боли нужно немедленно обратиться за медицинской помощью. Объясняют, что нет смысла избегать приема нитроглицерина при приступе стенокардии. Судя по всему. другие нитраты для приема под язык действуют не дольше, чем нитроглицерин, ведь их выведение тоже зависит только от того, как быстро они попадут в печень. Они не эффективнее нитроглицерина, а зачастую стоят дороже. Таблетки для приема внутрь. Если приступы стенокардии возникают достаточно часто, то нитраты часто назначают внутрь. чтобы эти приступы предупредить. Дозу подбирают таким образом, чтобы после первого прохождения через печень сывороточная концентрация нитрата оставалась в пределах терапевтического диапазона. В низких дозах (например, 5—10 мг изосор-бида динитрата) нитраты для приема внутрь предупреждают приступы стенокардии и повышают переносимость физической нагрузки не в большей степени, чем плацебо. По данным клинических испытаний, высокие дозы изосорбида динитрата (не менее 20 мг внутрь каждые 4 ч) и нитроглицерина длительного действия снижают частоту приступов стенокардии и повышают переносимость физической нагрузки. Максимальное действие развивается через 60—90 мин и длится 3—6 ч. Заметный вклад в него могут вносить и менее активные метаболиты При длительном приеме внутрь изосорбида динитрата (120— 720 мг/сут) в крови постоянно пребывает исходное вещество и накапливаются его метаболиты. Однако при таких высоких дозах возрастает риск побочных эффектов и привыкания. Значительного и достаточно длительного (до 4 ч) повышения переносимости физической нагрузки можно добиться и с помощью препаратов нитроглицерина длительного действия, назначая их внутрь в высоких дозах (6,5 мг).

Пластыри и мази. С помощью нитроглицериновой мази можнс предупредить приступы, повысить переносимость физической нагрузки (в том числе добиться уменьшения депрессии сегмента ST) на 4 ч и более. Нитроглицериновую мазь (2%) наносят на кожу (из тюбика выдавливают 2,5—5 см, а затем размазывают ровным слоем). Эффект развивается в течение 30—60 мин (хотя мазь всасывается по-разному) и длится 4—6 ч. Мазь особенно показана при ночных приступах стенокардии, которые обычно возникают в течение 3 ч после засыпания. Пластырь представляет собой полимер, смешанный с нитроглицерином и нанесенный на липкую основу. Нитроглицерин постепенно всасывается, обеспечивая постоянную сывороточную концентрацию в течение 24 ч. Действие развивается постепенно, максимальный эффект достигается за 1—2 ч. Чтобы избежать привыкания. ежедневно делают перерыв хотя бы на 8 ч. Как правило, это помогает довольно долго предупреждать приступы стенокардии. Защечные таблетки. Таблетку прикрепляют к десне под верхней губой над резцами, где она постепенно растворяется. Эффект наступает через 2—5 мин, поэтому защечные таблетки подходят для немедленной профилактики приступов стенокардии. Нитроглицерин поступает в кровоток длительно, поэтому переносимость нагрузки остается высокой до 5 ч после приема. Сердечная недостаточность. При сердечной недостаточности нитраты назначают, чтобы уменьшить застой в малом круге кровообращения и повысить сердечный выброс.

Нестабильная стенокардия. Данное состояние — предмет многих клинических исследований. К ней относят впервые возникшую стенокардию, прогрессирующую стенокардию и стенокардию покоя (со стабильной стенокардией в анамнезе или без нее). На ЭКГ отмечаются подъем или депрессия сегмента ST, различные изменения зубца Т. При трехсосудистом поражении или поражении ствола левой коронарной артерии выживаемость повышается после операций по восстановлению перфузии (Multicenter Study, 1978). Остальным больным (и всем — перед коронарной ангиографией), безусловно, показано медикаментозное лечение. В большинстве случаев нестабильная стено кардия обусловлена пристеночным тромбозом в месте разрыва атеросклеротической бляшки. Однако возможны и другие ва рианты: у некоторых больных с впервые возникшей стенокар дией в ее основе лежит прогрессирующий коронарный атероск лероз, а при стенокардии покоя (без предшествующей стено кардии напряжения) главную роль иногда играет спазм на фоне минимального атеросклеротического поражения. Вероятно, именно из-за этих отличий результаты исследований с разными критериями включения больных неодинаковы.

При нестабильной стенокардии применяют множество препаратов, но лишь некоторые из них достоверно снижают смертность. Так, аспирин (см. ниже) улучшает выживаемость, подавляя агрегацию тромбоцитов (Kerins and FitzGerald, 1991). Видимо, гепарин (нефракционированный или низкомолекулярный) уменьшает тяжесть стенокардии и предупреждает инфаркт миокарда. Эти препараты подробно обсуждаются в гл. 27 и 55. Нитраты используют, чтобы уменьшить спазм сосудов и купировать приступ стенокардии. Сперва нитроглицерин вводят в/в, чтобы быстро создать высокую сывороточную концентрацию. Подбирать дозу легко и довольно безопасно, так как нитроглицерин быстро разрушается. По-видимому, в/в введение нитроглицерина эффективно и в случае спазма коронарных артерий, но некоторым больным дополнительно требуются антагонисты кальция. Если больной в течение последних 24 ч принял сил-ленафил, то из-за риска выраженной артериальной гипотонии нитраты заменяют на другие антиангинальные средства (см. выше).

Инфаркт миокарда. Цель лечения инфаркта миокарда — ограничить зону инфаркта и сохранить или восстановить жизнеспособную ткань. Тромбоз коронарной артерии — основная причина инфаркта миокарда, поэтому очень важно восстановить проходимость артерии при помощи тромболизиса или баллонной коронарной ангиопластики (Ryan et al., 1999). Ограничить зону инфаркта можно, немедленно назначив препарат, снижающий потребность миокарда в кислороде.

Ранее считалось, что нитроглицерин при инфаркте миокарда противопоказан, так как способен снизить АД и вызвать рефлекторную тахикардию. В то же время он может быть очень эффективен, если инфаркт обусловлен длительным спазмом коронарных артерий. Тем не менее до сих пор не получено веских доказательств того, что нитраты снижают смертность при инфаркте миокарда. Возможно, они в первую очередь показаны больным, у которых не удалось восстановить перфузию с помощью тромболизиса; не исключено, что они способны предупредить постинфарктную перестройку левого желудочка. Эффективность нитратов при инфаркте миокарда изучалась в двух крупных исследованиях: GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravivenza nelPInfarto miocardio III — Третье кооперированное итальянское исследование выживаемости при инфаркте миокарда, 1994 г.) и ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival — Четвертое международное исследование выживаемости при инфаркте миокарда, 1995 г.). В исследовании GISSI-3 участвовали 19 394 больных: больным одной группы в течение 6 нед назначали пластыри с нитроглицерином (10 мг/сут с 10-часовым перерывом на ночь), другой — плацебо. При этом не удалось выявить значимого влияния нитроглицерина на смертность, частоту повторных инфарктов, потребность в коронарном шунтировании и баллонной коронарной ангиопластике, а также на функцию почек. У больных, получавших нитроглицерин, отмечено лишь небольшое снижение частоты постинфарктной стенокардии (20,7 и 19,7% соответственно). В исследовании ISIS-4 (ISIS-4 Collaborative Group, 1995) участвовали 58 050 больных, часть из которых была разбита на 2 группы. Больные одной группы каждое утро в течение 28 дней получали внутрь 60 мг изосорбида мононитрата длительного действия, другой — плацебо. В этом исследовании нитраты не влияли ни на смертность, ни на частоту постинфарктной стенокардии. Таким образом, при инфаркте миокарда нитраты, принимаемые внутрь или накожно, безопасны, хорошо переносятся и даже могут уменьшить боль, но не повышают выживаемость.

Вазоспастическая стенокардия. Крупные коронарные артерии обычно вносят небольшой вклад в общее сопротивление коронарных сосудов. Однако при вазоспастической стенокардии именно спазм этих артерий ведет к нарушению коронарного кровотока, ишемии и боли. Предполагались различные причины спазма, в том числе повреждение эндотелия (Freisinger, Robertson, 1986). Маловероятно, чтобы его причиной были нарушения симпатического тонуса (Robertson et al., 1979), а р-адре-ноблокаторы могут даже усугубить приступ (Robertson et al., 1982). По данным аутопсий, у всех больных поражены коронарные артерии. Тем не менее внутрисосудистая агрегация тромбоцитов, видимо, также не является причиной спазма, о чем говорит и низкая эффективность аспирина (Robertson et al., 1981). Иногда нитраты длительного действия эффективно устраняют приступы вазоспастической стенокардии, но гораздо чаще приходится дополнительно назначать антагонисты кальция. Показано, что именно антагонисты кальция, а не нитраты снижают смертность и риск инфаркта миокарда при вазоспастической стенокардии.