Фармакокинетика
При приеме внутрь антагонисты кальция почти полностью всасываются, но элиминируются, иногда значительно, при первом прохождении через печень. Они начинают действовать через 30—60 мин после приема внутрь (при в/в введении максимальное действие верапамила развивается через 15 мин); исключение составляют ам-лодипин, исрадипин и фелодипин — они медленно всасываются и долго действуют. Все антагонисты кальция на 70—98% связываются с белками плазмы. Скорость элиминации различна, Т1/2 составляет от 1,3 до 64 ч. При повторном приеме внутрь из-за насыщения печеночных ферментов биодоступность может повыситься, а элиминация — замедлиться. Те же изменения фармакокинети-ки возможны и при циррозе печени, поэтому у таких больных дозу нужно снижать. У пожилых антагонисты кальция тоже элиминируются медленнее. Дилтиазем в два раза активнее расширяет сосуды, чем его главный метаболит — дезацетилдилтиазем. N-деметилирование верапамила приводит к образованию метаболита норверапа-мила (Т1/2 около 10 ч), гораздо менее активного, чем исходный препарат. Метаболиты дигидропиридинов малоактивны или неактивны. Кроме дилтиазема и нифедипи-на, все антагонисты кальция представляют собой рацемические смеси (Abernethy and Schwartz, 1999).
Побочные эффекты
Основные побочные эффекты антагонистов кальция, особенно дигидропиридинов, обусловлены чрезмерным расширением сосудов. Оно может проявляться головокружением, артериальной гипотонией, головной болью, приливами, нарушением чувствительности в пальцах, тошнотой. Некоторых больных беспокоят запоры, отеки, кашель, одышка, иногда развивается отек легких. Большие дозы нимодипина, назначаемые при субарахнои-дальном кровоизлиянии, могут вызвать болезненные мышечные судороги. Реже возникают сыпь, бессонница, немного повышается активность печеночных ферментов. Эти побочные эффекты обычно не требуют лечения и проходят со временем или после снижения дозы. В двух исследованиях после приема нифедипина усугублялась ишемия миокарда (Schulz et al., 1985; Egstrup and Anderson, 1993), причем у больных с подтвержденными при коронарной ангиографии коллатералями. Возможные причины — чрезмерное снижение АД и, как следствие, пер-фузионного давления в коронарных артериях; расширение коронарных артерий вне зоны ишемии (в данном случае мог срабатывать механизм обкрадывания — сосуды в очагах ишемии уже максимально расширены); повышение потребности миокарда в кислороде (вследствие повышения симпатического тонуса и рефлекторной тахикардии). Исследование монотерапии нисолдипином короткого действия показало, что он не превосходит плацебо и даже повышает риск тяжелых побочных эффектов (Thadani et al., 1991). Это свойство дигидропиридинов было названо проишемическим (Waters, 1991).
Верапамил может вызывать брадикардию, временнук асистолию и прогрессирование сердечной недостаточности, хотя эти осложнения возникают обычно при егс в/в введении, при нарушениях функции синусового узла или АВ-проведения либо на фоне Р-адреноблокаторов Таким образом, верапамил нельзя вводить в/в больным. принимающим (3-адреноблокаторы, — при этом возрастает риск АВ-блокады и выраженного угнетения сократимости желудочков. Не следует назначать верапами.: или дилтиазем (особенно в/в) при дисфункции желудочков, патологии синусового узла, нарушениях функции синусового узла или АВ-проведения, артериальной гипотонии с систолическим АД ниже 90 мм рт. ст. Некоторые антагонисты кальция могут способствовать повышению сывороточной концентрации дигоксина, но глико-зидная интоксикация развивается редко. При гликозид-ной интоксикации верапамил противопоказан, так как может усугубить АВ-блокаду. Бепридил обладает арит-могенным действием и может удлинять корригированный интервал QT (QTc). В частности, на фоне гипокали-емии и брадикардии он может приводить к угрожающей жизни полиморфной желудочковой тахикардии (пируэт-ной тахикардии). Возможен агранулоцитоз. Из-за этих тяжелых побочных эффектов бепридил назначают только при неэффективности других препаратов и хирургических методов лечения (Hollingshead et al., 1992).
Новейший антагонист кальция мибефрадил блокирует кальциевые каналы Т- и L-типов. Каналы Т-типа вносят вклад е поддержание сосудистого тонуса (Mishra and Hermsmeyer, 1994) Показано, что мибефрадил эффективно снижает частоту и длительность приступов безболевой ишемии миокарда (Braun et al.. 1996). Этот препарат был разрешен ФДА для лечения стенокардии. Однако в последующем он был снят с производства из-за побочных эффектов, обусловленных, по-видимому, ингибиро-ванием Р-гликопротеида и изофермента ША4 цитохрома Р450 (Wandeletal.,2000).
Недавние обсервационные исследования и метаана-лиз поставили под сомнение отдаленную безопасность антагонистов кальция, особенно нифедипина короткого действия (Psatyetal., 1995; Pahoretal., 1995; FurbergetaL 1995). Авторы недавнего метаанализа (100 клинических испытаний) сообщили, что, по данным обсервационных исследований и рандомизированных клинических испытаний, антагонисты кальция короткого действия, особенно нифедипин, часто вызывают побочные эффекты (Opie et al., 2000). Предполагаемая причина — резкое расширение сосудов с последующим рефлекторным повышением симпатического тонуса. Другие исследователи в ходе анализа опубликованных данных тоже пришли к выводу, что чаще всего побочные эффекты наблюдались именно при монотерапии нифедипином короткого действия (Stason et al., 1999).
Применение
Вазоспастическая стенокардия. В основе вазоспастической стенокардии лежит снижение коронарного кровотока, а не повышение потребности миокарда в кислороде. Эффективность антагонистов кальция при вазоспастической стенокардии показана в контролируемых клинических испытаниях (Antman et al., 1980; Severi et al., 1980). У таких больных антагонисты кальция могут уменьшать спазм сосудов, возникающий после введения эргометрина, поэтому их эффект, скорее всего, обусловлен именно расширением коронарных артерий, а не влиянием на периферическую гемодинамику (Waters et al., 1981). Стенокардия напряжения. Антагонисты кальция успешно применяют при стенокардии напряжения. Полагают, что они расширяют коронарные артерии и снижают потребность миокарда в кислороде (из-за уменьшения АД, ЧСС и сократимости миокарда). Многочисленные плацебо-контролируемые исследования показали, что эти препараты снижают частоту приступов стенокардии и уменьшают депрессию сегмента ST при физической нагрузке.
Двойное произведение (систолическое АД, умноженное на ЧСС) отражает энергозатраты сердца, а значит, и потребность в кислороде. Антагонисты кальция уменьшают двойное произведение при данной физической нагрузке, хотя двойное произведение при максимальной переносимой нагрузке не меняется. Это говорит о том, что при стабильной стенокардии они главным образом снижают потребность миокарда в кислороде, а не повышают коронарный кровоток.
Как уже говорилось, антагонисты кальция (особенно дигид- ропиридины) в некоторых случаях могут усугубить стенокардию, если применяются без р-адреноблокаторов. Этот побоч ный эффект меньше выражен при приеме верапамила или дил-тиазема, так как они редко вызывают выраженную вазодилата- цию и рефлекторную тахикардию. Доказано, что при стенокар дии напряжения комбинация нифедипина с пропранололом или амлодипина с любым В-адреноблокатором эффективнее, чем монотерапия антагонистами кальция, — очевидно, из-за устранения рефлекторной тахикардии (Bassan et al., 1982; Leh- mannetal., 1993). Комбинация дигидропиридинов с р-адреноб-локаторами особенно привлекательна, так как первые (в отличие от верапамила и дилтиазема) не замедляют АВ-проведение и не усиливают отрицательный дромотропный эффект р-адреноблокаторов. Если же вместе с р-адреноблокаторами назначить верапамил или дилтиазем, то тяжесть стенокардии может и уменьшиться, но возрастет риск АВ-блокады, тяжелой бради-кардии и дисфункции левого желудочка (Packer, 1989), особенно если его сократимость была снижена еще до начала лечения. По сравнению с нифедипином амлодипин в меньшей степени вызывает рефлекторную тахикардию, по-видимому, из-за более постоянной сывороточной концентрации. Исрадипин повышает переносимость нагрузки почти так же, как и нифеди-пин, но меньше влияет на ЧСС, возможно, из-за того, что начинает действовать не сразу.
Нестабильная стенокардия. При нестабильной стенокардии назначают аспирин, нитраты, р-адреноблокаторы и гепарин. Эти препараты купируют боль и устраняют ишемию. У некоторых больных значимый вклад в развитие ишемии вносит спазм коронарных сосудов (Hugenholtz et al., 1981), поэтому для них могут быть полезны антагонисты кальция. Однако пока получено недостаточно данных, которые подтверждали бы положительное влияние антагонистов кальция на выживаемость и в других группах больных нестабильной стенокардией. По данным рандомизированного клинического исследования, нифедипин короткого действия менее эффективен, чем метопролол (Muller et al., 1984). До сих пор ни в одном исследовании не подтверждена эффективность дигидропиридинов при нестабильной стенокардии. В небольшом испытании, включавшем 121 больного, дилтиазем в/в снижал риск рефрактерной стенокардии и инфаркта миокарда у больных с нестабильной стенокардией в большей степени, чем нитроглицерин (Gobel et al., 1995). Из всех препаратов только антиагреганты (прежде всего аспирин) и антикоагулянты достоверно снижают риск сердечно-сосудистых осложнений и смертность при нестабильной стенокардии.
Инфаркт миокарда. До сих пор не доказано, что антагонисты кальция нужно назначать на ранней стадии инфаркта миокарда или для его вторичной профилактики. В некоторых исследованиях после назначения нифедипина короткого действия в высоких дозах смертность даже возрастала (Kloner, 1995; Opie and Messerli, 1995; Yusuf, 1995;Furbergetal., 1995). Дилтиазем и верапамил могут снижать риск повторного инфаркта у больных с впервые возникшим инфарктом без патологических зубцов Q, которым противопоказаны р-адреноблокаторы (Ryan et al., 1999).
Другие заболевания. Продолжаются их испытания в качестве средств, замедляющих прогрессирование почечной недостаточности и оказывающих защитное влияние на пересаженную почку. Показано, что при гипертрофической кардиомиопатии верапамил уменьшает обструкцию выходного отдела левого желудочка и улучшает состояние больных. Верапамил используют и для профилактики мигрени. Некоторые данные говорят о том, что дигид-ропиридины могут подавлять прогрессирование атеросклероза легкой степени, хотя и не доказано, что при этом снижается смертность и риск сердечно-сосудистых осложнений. Нимоди-пин разрешен для лечения неврологических нарушений, обусловленных спазмом церебральных сосудов на фоне разрыва врожденных аневризм внутричерепных артерий. Показано, что нифедипин, дилтиазем и фелодипин уменьшают симптомы болезни Рейно.
Антагонисты кальция in vitro расслабляют миометрий и значительно уменьшают силу и продолжительность схваток, в том числе вызванных окситоцином. Клинические испытания показали, что антагонисты кальция эффективны при преждевременных родах (Murray et al., 1992; Childress and Katz, 1994; Evidence Report/Technology Assessment, 2000). Показано, что нифедипин по меньшей мере столь же эффективно, как и р2-адрено-блокатор ритодрин, прекращает схватки и реже вызывает побочные эффекты у матери и плода (Koks et al., 1998; Garcia-Ve-lasco and Gonzalez Gonzalez, 1998; Oei et al., 1999; Papatsonis et al., 2000).
