Скачать эту статью в формате PDF 175 kB

Нетилмицин: необходимый элемент комбинированной терапии нозокомиальных инфекций

Г.К.Решедько

Кафедра клинической фармакологии НИИ антимикробной химиотерапии ГОУ ВПО "СГМА Росздрава", Смоленск

Введение

Несмотря на появление новых классов антибактери альных препаратов, аминогликозидные антибиотики попрежнему широко используются в клинической практике. Бактерицидное действие в отношении многих микроорганизмов, синергизм при сочетании с другими антибиотиками позволяют использовать этот класс антибактериальных средств для лечения нозокомиальных, в том числе тяжелых, а также некоторых внебольничных инфекций. Важным шагом в применении аминогликозидов явилась возможность использования нового режима назначения препаратов – однократное введение всей суточной дозы. В исследованиях на животных, а затем и при проведении клинических испытаний была показана равная эффективность, отсутствие усиления, а в некоторых случаях и снижение токсичности аминогликозидов при данном режиме по сравнению с использованием традиционных схем введения этих препаратов. Возможность использования однократного введения всей суточной дозы как более щадящего и экономичного режима привлекает внимание клиницистов.

В настоящее время аминогликозиды I поколения как наиболее токсичные представители этого класса антибактериальных препаратов, используются только в некоторых клинических ситуациях (например, стрептомицин применяют для лечения туберкулеза). В основном же в клинической практике широко используют аминогликозиды II и III поколения (гентамицин, тобрамицин, нетилмицин, амикацин).

Нетилмицин является одним из аминогликозидов, который используется более 30 лет. Он обладает некоторыми свойствами, которые отличают его от остальных представителей этой группы антибактериальных препаратов. Нетилмицин обладает активностью против многих микроорганизмов, резистентных к гентамицину и тобрамицину, а в ряде случаев и к амикацину. Кроме того, в отличие от других антибиотиков этого класса он обладает меньшей ототоксичностью и нефротоксичностью.

Спектр активности нетилмицина

Нетилмицин обладает широким спектром активности, включающим представителей семейства Enterobacteri aceae, таких как Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp., Morganella morganii , неферментирующие грамотрицательные бактерии, такие как Acinetobacter spp. , стафилококки, в том числе пенициллин- и метициллин-резистентные [1–3]. Активность in vitro нетилмицина представлена в табл. 1.

Результаты многочисленных исследований in vitro подтверждают хорошую активность нетилмицина в отношении перечисленных микроорганизмов.

При изучении чувствительности штаммов, выделенных из мочи у пациентов с инфекциями мочевыводящих путей, находившихся на стационарном лечении в отделениях урологии в стационарах Германии, были получены следующие результаты. Среди 306 исследованных штаммов E. coli к нетилмицину чувствительными были 96,7%, из 67 исследованных штаммов P. mirabilis – 74,6%, из 22 штаммов P. vulgaris – 77,3%, из 48 бактерий рода Klebsiella – 97,9% [5].

При исследовании 576 нозокомиальных штаммов Acinetobacter spp., выделенных в стационарах Польши, чувствительность к нетилмицину составила 88% [6]. В более поздних исследованиях, проведенных в 1991–2001 гг. в 70 стационарах Чешской Республики, резистентность Acinetobacter spp. к нетилмицину составила 17%, в то время как к амикацину – 47%, к тобрамицину – 31%, к гентамицину – 87% [7]. По данным исследований, проведенных в Швеции в 1999–2000 гг., нетилмицин обладал активностью против более чем 90% нозокомиальных штаммов, выделенных в 29 отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). E. coli, Enterobacter spp., Acinetobacter spp., S. аureus, и был отнесен к препаратам выбора для лечения инфекций, вызванных этими микроорганизмами [8].

При изучении 790 изолятов, выделенных из крови в течение 1982–1983, 1984–1985 и 1987–1988 гг., были отмечены следующие уровни устойчивости к аминогликозидам. У стафилококков резистентность к гентамицину составила 26–41%, к тобрамицину 26–46%, к нетилмицину – 3–31%, к амикацину 3–36%. У аэробных грамотрицательных бактерий резистентность к гентамицину варьировало в пределах 12–14%, к тобрамицину 7–11%, к нетилмицину 7–9%, к амикацину 1–7,5% [9].

В исследовании чувствительности 747 изолятов S. aureus, выделенных из клинического материала у амбулаторных и стационарных пациентов, была получена наибольшая активность нетилмицина по сравнению с другими аминогликозидами. Так, резистентность к гентамицину составила 13% (8 – у амбулаторных, 16 – у стационарных), к тобрамицину – 37% (21 – у амбулаторных, 47 – у стационарных), к амикацину – 21% (13 – у амбулаторных, 27 – у стационарных), в то время как к нетилмицину – 6% (5 – у амбулаторных, 7 – у стационарных) [10].

В российских исследованиях также была подтверждена высокая активность нетилмицина как в отношении возбудителей внебольничных, так и нозокомиальных инфекций. Так, в многоцентровом исследовании АРМИД было установлено, что резистентность к нетилмицину штаммов E. coli , выделенных у детей с внебольничными инфекциями мочевыводящих путей, составила 5,4%, в то время как к гентамицину – 9,7% [11].

В исследовании, проведенном в ОРИТ 4 стационаров г. Москвы в 2003 г., чувствительность нозокомиальных штаммов A. baumannii к нетилмицину составила 75,8%, в то время как к амикацину – 41%, а к гентамицину – только 14,5% [12]. Подобные данные были получены в исследовании, проведенном в 11 ОРИТ Екатеринбурга в 2002–2004 гг. Чувствительность нозокомиальных Acineto bacter spp. к нетилмицину составила 91,2%, тогда как к гентамицину – 14,2%, к амикацину – 17,1% [13].

Особый интерес представляют данные по активности гентамицин-резистентных штаммов. В проспективном исследовании, проведенном НИИ антимикробной химиотерапии и Центром по мониторингу антибиотикорезистентности в 2002–2004 гг., была изучена активность тобрамицина, нетилмицина и амикацина в отношении нозокомиальных штаммов грамотрицательных аэробных бактерий, полученных от пациентов с инфекциями в ОРИТ. В исследование были включены штаммы, выделенные в 13 ОРИТ России (табл. 2).

Нетилмицин значительно превосходил по активности тобрамицин (табл. 2). Необходимо отметить выраженную активность нетилмицина против штаммов A. baumannii и E. coli, которая была выше, чем у амикацина.

Постантибиотический эффект и синергизм при комбинации с другими антибиотиками

Нетилмицин обладает постантибиотическим эффектом в отношении ряда микроорганизмов, таких как S. aureus, S. epidermidis, E. coli, S. marcescens и P. aeruginosa [14–18]. Однако в кислой среде постантибиотический эффект нетилмицина в отношении штаммов P. aeruginosa значительно снижается [19].

Одним из важных свойств нетилмицина является наличие синергизма при его комбинации с другими классами антибиотиков. В исследованиях in vitro был отмечен синергизм в действии против 32 штаммов метициллин-резистентных S. aureus при сочетании нетилмицина с ванкомицином. В отличие от комбинаций (ванкомицин-цефазолин, ванкомицин-имипенем), при использовании которых был достигнут бактериостатический эффект у 22 штаммов (средняя фракционная подавляющая концентрация – 0,35 и 0,46 соответственно), сочетание нетилмицина с ванкомицином дало бактериостатический эффект у всех 32 штаммов (средняя фракционная подавляющая концентрация – 1,096), а в отношении нетилмицин-чувствительных изолятов был достигнут бактерицидный эффект. Синергидный эффект существенно возрастал при добавлении к этой комбинации -лактамных антибиотиков (цефазолина или имипенема) [20].

Имеются сообщения об усилении эффекта пенициллина в отношении E. faecalis при его комбинации с нетилмицином [21]. Причем было показано, что комбинация пенициллина с гентамицином имеет сходную in vitro активность с комбинацией пенициллина с нетилмицином [22]. Был получен синергический эффект в исследовании in vitro против метициллин- и гентамицин-резистентных штаммов S. epidermidis при использовании комбинации амоксициллина/клавуланата и нетилмицина [23]. Также был отмечен синергизм при комбинации цефтриаксона с нетилмицином против штаммов Streptococcus spp . [24].

Описан синергизм комбинации пиперациллина/тазобактама и нетилмицина в отношении представителей семейства Enterobacteriaceae: P. mirabilis, P. vulgaris, M. mor ganii, E. coli, E. cloacae, S. marcescens . Так, среди 111 штаммов энтеробактерий, чувствительных к нетилмицину, в 55% случаев был отмечен синергизм, в отношении остальных микроорганизмов – аддитивное действие. Причем синергизм был отмечен у штаммов, продуцировавших только цефалоспориназу. Среди 51 штамма, резистентного или умеренно резистентного к нетилмицину, только 8 ингибировались комбинацией пиперациллин/тазобактам с нетилмицином в терапевтических концентрациях (для 3 штаммов был отмечен синергизм, для 5 – аддитивное действие) [25]. Также имеются сообщения об усилении антибактериального эффекта in vitro в отношении штаммов Enterobacteriaceae при использовании комбинации цефотаксима и нетилмицина [26] и цефтазидима с нетилмицином [27].

Исследован синергизм сочетаний пиперациллина и имипенема-циластатина с гентамицином, тобрамицином, амикацином, исепацином и нетилмицином в отношении 54 имипенем-чувствительных и импенем-резистентных штаммов P. aeruginosa . Отмечен синергизм при сочетании пиперациллина со всеми аминогликозидами, причем против штаммов P. aeruginosa как чувствительных, так и резистентных к имипенему [28].

Фармакокинетика

Нетилмицин плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), поэтому применяют его парентерально. Данные по фармакокинетическим показателям после парентерального введения нетилмицина представлены в табл. 3.

При внутримышечном введении в дозе 1 мг/кг у взрослых пациентов создается пиковая концентрация 3–5 мг/мл через 30–40 мин после введения. Увеличение дозы в 2 раза ведет к увеличению концентрации примерно в 2 раза. При внутривенном введении нетилмицина в дозе 2 и 3 мг/кг через 30 мин формируется концентрация 12 и 16 мг/л соответственно.

Необходимо отметить, что фармакокинетические параметры нетилмицина могут значительно варьировать у новорожденных в зависимости от гестационного возраста, массы тела и пола. Так, в исследовании, в которое был включен 21 новорожденный, показана вариабельность периода полувыведения, объема распределения, площади под фармакокинетической кривой у новорожденных детей. Отмечена кумуляция нетилмицина в организме новорожденных, причем степень кумуляции у детей с гестационным возрастом менее 34 нед статистически более значимая, что требует обязательной коррекции дозы нетилмицина в зависимости от гестационного возраста [30]. При проведении сравнительного исследования фармакокинетических параметров нетилмицина у 189 новорожденных и 95 детей раннего возраста было показано, что у новорожденных масса тела и пол существенно влияют на объем распределения нетилмицина. В этом исследовании также была получена вариабельность фармакокинетических параметров в зависимости от клиренса креатинина [31]. Влияние функции почек у новорожденных на фармакокинетику нетилмицина было получено еще в одном исследовании, в которое были включены 77 новорожденных детей, находившихся на лечении в отделениях интенсивной терапии. У 11 пациентов с почечной недостаточностью при лечении нетилмицином в дозе 3,5–6,0 мг/кг, в зависимости от гестационного и постнатального возраста остаточная концентрация была больше 4 мкг/мл [32].

Отмечена более медленная элиминация нетилмицина у пациентов пожилого и старческого возраста, связанная со снижением функции почек. Изменение фармакокинетических параметров находилось в прямой зависимости от состояния функции почек [33].

Распределение

Нетилмицин хорошо проникает в разные органы и ткани. Концентрация нетилмицина в жидкости кожных элементов у 10 здоровых добровольцев была сходна с таковой других аминогликозидов. Так, например, соотношение концентрации в элементах к концентрации в сыворотке крови составила 4,27±1,65. У 10 пациентов с почечной недостаточностью была показана значительная кумуляция нетилмицина как в сыворотке крови, так и в жидкости кожных элементов. Однако степень проникновения в жидкость кожных элементов у этих пациентов была снижена, и соотношение нетилмицина в жидкости кожных элементов к концентрации в сыворотке крови составило 2,65±1,33.

В исследовании с участием 13 пациентов, которым проводилась антибиотикопрофилактика нетилмицином в дозе 6 мг/кг (колоректальная хирургия), было показано, что нетилмицин хорошо проникает в стенку кишечника и сальниковую клетчатку во время операции и наложения анастомоза. Нетилмицин вводили внутривенно в течение 30 мин. Пиковая концентрация в сыворотке крови (через 10 мин после окончания инфузии) составила 24,4±3,4 мг/л, остаточная – 0,9±0,5 мг/л. При этом концентрация нетилмицина была равна или превышали МПК90 для выделенных патогенов E. coli, K. pneumoniae, S. aureus у всех пациентов [34].

Нетилмицин распределяется во внеклеточной жидкости. У пациентов с муковисцидозом отмечено увеличение объема распределения и длительности выведения препарата. Максимальная концентрация нетилмицина в мокроте пациентов с муковисцидозом после введения в дозе 5 мг/кг 2 раза в день на 2-й и 6-й дни составляла 2,6 и 1,5 мг/мл соответственно [35].

Отмечено незначительное проникновение нетилмицина в спинно-мозговую жидкость у пациентов с воспалением мозговых оболочек. У пациентов с невоспаленными мозговыми оболочками, которые получали 150 мг внутривенно (в/в) или внутримышечно (в/м), после первой дозы нетилмицин не был обнаружен в спинно-мозговой жидкости, хотя после последующих доз концентрация препарата достигала 0,18 мг/л. После в/в введения нетилмицина в дозе 400 мг у пациентов с невоспаленными мозговыми оболочками концентрация в спинно-мозговой жидкости составила 0,13–0,45 мг/л. У части пациентов с менингитами нетилмицин в спинномозговой жидкости не был обнаружен, в то время как у других был выявлен в концентрации 0,2–5 мг/л [36].

Экскреция

Нетилмицин выводится в неизмененном виде с мочой посредством гломерулярной фильтрации в течение 24 ч с частичной тубулярной реарбсорбцией. В течение 6 ч выводится около 50% препарата и до 80% – к 24 часам после введения. Клиренс при гемодиализе сходен с таковым гентамицина.

Безопасность

Как и для других аминогликозидов, для нетилмицина характерны ототоксичность и нефротоксичность (табл. 4). Нетилмицин обладает менее выраженной нефротоксичностью, чем гентамицин. Различия в нефротоксичности довольно сложно объяснить, так как почечный клиренс, почечные и медуллярные концентрации у них одинаковы. Ото- и вестибулотоксичность низкие, вестибулярная токсичность без аудиометрических нарушений развивается редко. У некоторых пациентов концентрация в плазме крови до 30 мг/л сохраняется в течение 1 нед и не приводит к ототоксичности.

Нетилмицин может повреждать слух и вестибулярную функцию, как и другие аминогликозиды, однако по степени выраженности этих эффектов нетилмицин уступает другим препаратом данного класса [37].

Низкая частота развития ототоксичности была получена и у пациентов с почечной недостаточностью. Из больных пациентов с подтвержденной почечной недостаточностью ототоксичность была диагностирована у 5 пациентов в группе нетилмицина [38].

Проявление нефротоксичности заключается чаще всего в появлении цилиндров в моче и встречается у пациентов, получавших нетилмицин в суточной дозе 7,5 мг/кг, а также наиболее часто у пожилых пациентов или получавших более высокие дозы или длительные курсы терапии данным препаратом. Нефротоксичность была отмечена у некоторых пациентов с диабетом: в этих случаях частота нефротоксичности составила от 1 до 18% [39].

У новорожденных детей отмечено менее выраженное влияние нетилмицина на функцию почек по сравнению с другими аминогликозидами. Была проведена сравнительная оценка нефротоксичности аминогликозидов у 30 здоровых новорожденных, из которых 10 получали гентамицин, 10 – амикацин и 10 – нетилмицин в течение первых 24 ч жизни. Проводился контроль у 10 новорожденных, не получавших антибиотиков. Значительные изменения функции почек были отмечены только в группе детей, получавших гентамицин. Эти изменения сохранялись в течение 48 часов после отмены препарата [40].

Влияние трех аминогликозидов – гентамицина, амикацина и нетилмицина – на функцию почек было оценено у 30 недоношенных новорожденных, которых лечили 7 сут, начиная с первых 24 ч после рождения. Во время терапии гентамицином отмечено достоверное увеличение фракционной экскреции натрия, калия, магния и выведения с мочой кальция по сравнению с контрольной группой. В группе нетилмицина отмечено только увеличение фракционной экскреции натрия и выведения с мочой кальция. Уровень креатинина в сыворотке крови был повышен у 8 из 30 пациентов и нормализовался только через 10 дней после окончания терапии [41].

Относительно низкая нефротоксичность нетилмицина была зарегистрирована у пациентов с почечной недостаточностью. В сравнительном проспективном рандомизированном слепом исследовании у пациентов с тяжелыми инфекциями и подтвержденной почечной недостаточностью оценивали эффективность и переносимость нетилмицина. Клиническая эффективность этого антибиотика составила 94%. Нефротоксичность была зарегистрирована у 23% пациентов. Увеличение уровня креатинина в сыворотке крови к концу терапии было выявлено у всех пациентов [39].

Режимы введения нетилмицина

Зависимость бактерицидного эффекта нетилмицина от концентрации, создаваемой в сыворотке крови, и наличие постантибиотического эффекта создали предпосылки для исследований возможности применения нетилмицина в виде однократного введения всей суточной дозы. В ряде исследований была подтверждена достаточная клиническая эффективность и хорошая переносимость такого режима использования.

Так в исследованиях на животных была изучена фармакокинетика и нефротоксичность нетилмицина при традиционном назначении и однократном введении всей суточной дозы, эквивалентной 5 мг/кг для людей. Режим введения нетилмицина не влиял на нефротоксичность. Гистологические изменения обнаружены только у животных, которые получали более длительный курс терапии нетилмицином: у 50% животных был выявлен тубулярный некроз [42].

В экспериментах на животных традиционный режим дозирования нетилмицина в дозе 4 мг/кг в комбинации с пенициллином был эффективнее, чем однократное введение всей суточной дозы при эндокардите, вызванном E. faecalis [43].

В проспективном рандомизированном клиническом исследовании были получены результаты свидетельствующие о преимуществе однократного введения нетилмицина в дозе 6 мг/кг по сравнению с его введением в 3 приема. В терапевтические группы были включены 56 и 57 пациентов соответственно. Уровень сывороточного креатинина и клиренс креатинина во время терапии значительно не изменялись. Пиковая концентрация при однократном введении всей суточной дозы и при традиционном режиме составила 21,6 мг/л и 7,2 мг/л соответственно, остаточная концентрация – 0,5 мг/л и 1,4 мг/л. Период полувыведения между 1 и 8 ч значительно увеличивался у пациентов, получавших нетилмицин в традиционном режиме (в среднем от 2,75 до 3,33 ч, p <0,01), и незначительно у пациентов, получавших однократно всю суточную дозу (в среднем от 2,8 до 3,03 ч) [44].

В проспективном сравнительном рандомизированном исследовании лечения инфекций мочевыводящих путей у пациентов со злокачественными опухолями, в которое были включены 60 пациентов, изучали эффективность и безопасность трехкратного введения нетилмицина по сравнению с однократным введением всей суточной дозы (6 мг/кг). Общая эффективность составила 96%, клиническая – 96%. Снижение уровня сывороточного креатинина более 20% от исходного наблюдали у одного пациента, получавшего суточную дозу нетилмицина однократно, и у 3 пациентов, которым нетилмицин назначали 3 раза в сутки. Ототоксичность была зарегистрирована у 1 пациента в группе однократного введения и не выявлена у пациентов с 3-кратным введением нетилмицина [45].

В исследовании, проведенном у пациентов с воспалительными заболеваниями органов малого таза, было показано, что однократное введение всей суточной дозы нетилмицина более безопасно, чем традиционное 2-кратное и 3-кратное [46].

В сравнительном рандомизированном исследовании была показана равная клиническая эффективность и частота развития нефро- и ототоксичности при лечении острых пиелонефритов у детей с использованием однократного введения нетилмицина в дозе 5 мг/кг и в дозе 2 мг/кг 3 раза в день при длительности терапии в течение 10 дней [47].

Метаанализ 18 исследований, в которые были включены 2317 пациентов c инфекциями разной локализации, показал, что по сравнению с традиционным назначением однократное введение всей суточной дозы нетилмицина оказалось более эффективным (1,47, доверительный интервал – 1,13–1,94), менее нефротоксично (0,6, доверительный интервал – 0,4–0,86) и равно по ототоксичности (0,56, доверительный интервал – 0,26–1,16) [48].

При анализе данных 24 исследований, в которые были включены пациенты (3181 человек), получавшие гентамицин, амикацин и нетилмицин, было установлено, что по сравнению с традиционным введением аминогликозидов однократное введение всей суточной дозы имело большую клиническую эффективность (89,5% против 84,7%, p <0,0001) и бактериологическую (88,6% против 83,4%, p <0,01). Также была показана равная нефротоксичность (4,5% против 5,5%) и ототоксичность (4,2% против 5,8%) [49].

Дозировка нетилмицина

Нетилмицин дозируют в зависимости от идеальной массы тела пациента. В среднем суточная доза должна составлять 4–6 мг/кг массы тела. Однако в клинических исследованиях была показана хорошая эффективность нетилмицина и при использовании более низких доз. У 80 пациентов с тяжелыми инфекциями и эпизодами фебрильной лихорадки было проведено исследование безопасности и переносимости разных режимов использования нетилмицина. В 1-й группе пациенты получали от 250–350 мг/сут, во 2-й – 350–500 мг/сут, в 3-й – 400–550 мг/сут, в 4-й – 600–750 мг/сут. Нетилмицин вводили в/в 1 раз в сутки. Длительность терапии составила 6 дней. Была показана одинаково хорошая переносимость и безопасность всех режимов терапии нетилмицином у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >70 мл/мин) [50].

Для новорожденных разного гестационного возраста была показана хорошая переносимость нетилмицина в дозе 4,5 мг/кг [31, 51].

Клиническое использование

Нетилмицин хорошо известен клиницистам и длительно используется в клинической практике. Он обладает известными характеристиками, в число которых входят быстрый бактерицидный эффект в отношении многих микроорганизмов, относительно низкая стоимость, хорошая химическая стабильность и редкое развитие аллергических реакций. Также необходимо отметить синергизм в действии при комбинации с -лактамными антибиотиками против стафилококков и некоторых грамотрицательных палочек, таких как Klebsiella spp . (табл. 5).

Несмотря на чувствительность in vitro, инфекции, вызванные некоторыми микроорганизмами, не следует лечить аминогликозидами ввиду отсутствия клинической эффективности или при возможности использовать альтернативные менее токсичные препараты (табл. 6).

Монотерапия нетилмицином.

Показаниями к монотерапии нетилмицином являются инфекции мочевыводящих путей, такие как циститы и пиелонефриты. Он не рекомендуется для использования при лечении бактериальных простатитов, так как в ткани простаты не создает терапевтических концентраций.

Комбинированная терапия

Наиболее часто комбинированную терапию нетилмицином назначают пациентам с тяжелыми инфекциями до получения результата бактериологического исследования клинического материала. Пациентам с нейтропенией обычно назначают нетилмицин в комбинации с антисинегнойными -лактамными антибиотиками. Результаты клинических испытаний показали, что такая терапия более эффективна, когда in vitro отмечают синергизм.

Еще одно показание для назначения комбинированной терапии – предотвращение селекции резистентных штаммов, которое ведет к неуспешной антибактериальной терапии. Такой феномен наблюдали при терапии лактамными антибиотиками в случае, когда инфекция была вызвана P. aeruginosa , и при лечении цефалоспоринами инфекции, вызванной E. cloacae . В этих случаях выбор антибактериальной терапии должен быть основан на эпидемиологических данных чувствительности возбудителей к антибактериальным препаратам.

Еще одним показанием для назначения комбинированной терапии является полимикробная этиология инфекции. Так, например, была показана клиническая эффективность комбинации нетилмицина с линкосамидами или тинидазолом при лечении перитонита. В этом случае активность нетилмицина против грамотрицательных бактерий предотвращала раннюю смертность, в то время как линкосамиды или метронидазол благодаря их антианаэробной активности предотвращают формирование абсцессов в более поздние сроки [52].

Нетилмицин был использован для лечения тяжелых бактериальных инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, осложненных инфекций мочевыводящих путей, а также в комбинации с другими антибиотиками для терапии сепсиса. В частности, он показан для инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, резистентными к гентамицину.

Показана клиническая эффективность и безопасность при лечении острых пиелонефритов нетилмицином. Клиническая эффективность 5-дневного курса терапии была сходна с таковой 4-дневной терапии ципрофлоксацином [53].

В открытом сравнительном рандомизированном исследовании 96 госпитализированных пациентов, 84,4% из которых были старше 60 лет, с осложненными и неосложненными инфекциями мочевыводящих путей оценивали клиническую и микробиологическую эффективность нетилмицина (однократно в/м в дозе 5 мг/кг), амикацина (в/в в дозе 15 мг/кг) и фосфомицина (в дозе 3 г per os). Состояние пациентов оценивали на 1, 7, 15, 30-й день терапии и в дальнейшем ежемесячно в течение 18 мес. Симптомы инфекции купировались через 14,48±9,6 ч после введения нетилмицина у 50 (94,3%) из 53 пациентов, через 31,9±14,3 ч у 22 (95,6%) из 23 пациентов, которые лечились амикацином, и через 37,5±10,6 ч у 16 (84,2%) из 19 пациентов, получавших фосфомицин. Разрешение симптомов у пациентов, принимавших нетилмицин, происходило достоверно раньше. Через 24 ч после введения препарата у 95% пациентов наблюдали стерилизацию мочи в группе нетилмицина и амикацина и у 90% пациентов в группе фосфомицина. Среди пациентов, у которых была достигнута стерилизация мочи, у 70% случаев в группе нетилмицина и в 50% в группах амикацина и фосфомицина моча оставалась стерильной через 1 мес. Через 18 мес более чем 60% пациентов в группе нетилмицина и 39,1% и 50% в группах амикацина и фосфомицина соответственно не имели эпизодов инфекции мочевыводящих путей. Нетилмицин создает высокие концентрации в почках в течение первых 24 ч и сохраняется в течение 4 сут в концентрации, превышающей 4 мкг/мл (т.е. более МПК 90 для чувствительных микроорганизмов) [54].

Результаты проспективного исследования применения нетилмицина у пациентов с осложненными инфекциями мочевыводящих путей и наличием почечной недостаточности показали его достаточную клиническую эффективность. В исследование были включены пациенты 61–88 лет. Нетилмицин вводили по 2 мг/мл с 12-часовым интер валом с дальнейшей корректировкой дозы в зависимости от выраженности недостаточности функции почек. Эрадикация возбудителей на 3-й день терапии составила 92%, к концу терапии – 81%, через неделю – 62%, реинфекция и суперинфекция была отмечена только в 12% случаев [55].

В течение многих лет аминогликозиды являются препаратами выбора при лечении угрожающих жизни инфекций, таких как сепсис, особенно у пациентов с иммунодефицитами, связанными со злокачественными новообразованиями или пересадкой органов. Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о хороших результатах применения нетилмицина у данной категории пациентов. Эффективность существенно повышается при использовании нетилмицина в комбинации с b-лактамными антибиотиками или гликопептидами.

Показана клиническая и бактериологическая эффективность использования комбинации цефтриаксона 2 г и нетилмицина 4 мг/кг при лечении инфекционных эндокардитов, вызванных стрептококками. Из 48 пациентов, включенных в исследование, у 42 отмечена клиническая эффективность проводимой терапии, 5 пациентов умерли без признаков острой инфекции, у 1 проводимая терапия оказалась неэффективной. У 4 пациентов отмечено необратимое ухудшение функции почек (нарастание уровня креатинина), причем это были пациенты старше 65 лет с факторами риска. Полученные данные свидетельствуют о том, что этот режим терапии может быть использован для терапии инфекционных эндокардитов, однако у пациентов с имеющейся почечной недостаточностью необходимо мониторировать функцию почек [56].

Нетилмицин показал высокую клиническую эффективность в терапии стафилококковых инфекций. В многоцентровом исследовании изучали эффективность нетилмицина у 204 пациентов с тяжелыми стафилококковыми инфекциями: 30 пациентов с сепсисом, 43 – с пневмонией, 41 – с инфекциями кожи и мягких тканей, 70 – с хирургическими инфекциями, 20 – инфекциями других локализаций. У 184 пациентов возбудителем являлся S. aureus, у 20 – S. epidermidis. Нетилмицин вводили в/в или в/м в дозе 2,0–3,5 мг/кг 2 раза в день. Выздоровление отмечено у 135 (66,2%) пациентов, улучшение – у 46 (22,5%). Бактериологическая эффективность составила 84,8% [57].

В проспективном рандомизированном исследовании оценивали эффективность и переносимость нетилмицина в комбинации с имипенемом/циластатином и нетилмицина в комбинации с цефтазидимом при лечении лихорадящих пациентов после пересадки костного мозга. Всего в исследование были включены 69 пациентов, рандомизированные в две терапевтические группы. В группе пациентов, получавших нетилмицин и имипенем/циластатин, клиническая эффективность составила 80%, бактериологическая – 73%, в то время как в группе больных, получавших нетилмицин и цефтазидим, клиническая эффективность составила 73%, а бактериологическая – 43%. Серьезных нежелательных явлений не выявлено [58].

Показана клиническая эффективность комбинации нетилмицина в дозе 5 мг/кг в сочетании с тейкопланином в дозе 5 мг/кг (1 раз в сутки) у лихорадящих пациентов со злокачественной опухолью и нейтропенией. Клиническая эффективность у таких пациентов составила 80% [59]. Необходимо отметить эффективность применения нетилмицина с профилактической целью.

Показана клиническая эффективность комбинации нетилмицина в сочетании с орнидазолом для профилактики инфекций в колоректальной хирургии. Нетилмицин вводили дозе 6 мг/кг в виде 30-минутной в/в инфузии вместе с орнидазолом в дозе 1000 мг. Пиковая концентрация в сыворотке крови составила 24,4±3,4 мг/л. У всех пациентов концентрация в стенке кишечника и жировой ткани была выше МПК E. coli, K. pneumoniae, S. aureus. Адекватные концентрации нетилмицина были получены при наложении анастомозов. Такая комбинация может быть использована с профилактической целью у пациентов с аллергическими реакциями на -лактамные антибиотики [60].

В исследовании, в которое были включены 130 пациентов, показана эффективность нетилмицина для профилактики инфекции при операции на предстательной железе [61].

Нетилмицин в дозе 200 мг в виде одной дозы в/м за 1 ч до процедуры можно использовать для антибиотикопрофилактики инфекций мочевыводящих путей при проведении цистоскопических процедур [62].

Аминогликозиды следует с осторожностью применять у пациентов с циррозом печени, так как почечная недостаточность у этой категории пациентов развивается чаще, несмотря на мониторинг. Так, при проведении сравнительного исследования использования комбинации нетилмицина с мезлоциллином и цефтазидима у таких пациентов почечная недостаточность развилась в первом случае у 8 (13%) из 63 пациентов, во втором – у 2 (3%) из 65 пациентов. Это отличие было статистически значимым [63].

Заключение

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о высокой эффективности и хорошей переносимости нетилмицина. При назначении нетилмицина необходимо использовать локальные данные по резистентности нозокомиальных возбудителей, причем существенным является тот факт, что в последнее время в российских стационарах распространены штаммы, сохраняющие чувствительность к нетилмицину при резистентности к гентамицину и амикацину. Несомненным достоинством является возможность его применения 1 раз в сутки: при этом эффективность не уменьшается, а нежелательные явления выражены также, как при традиционном 3-х разовом введении или в меньшей степени. Нетилмицин рекомендуется включать в комбинированную терапию тяжелых нозокомиальных инфекций у взрослых, а также новорожденных и детей раннего возраста.

Литература

1. Kantor RJ, Norden CW. In vitro activity of netilmicin, gentamicin and amikacin. Antimicrob Agents Chemother 1977; 11:126-31.
2. Meyers BR, Hirschman SZ. Antimicrobial activity in vitro of netilmicin and comparison with sisomicin, gentamicin, and tobramicin. Antimicrob Agents Chemother 1977; 11: 118–21.
3. Rahal JJ, Simberkoff MS, Kagan K et. al. Bactericidal efficacy of Sch 20569 and amikacin against gentamicin-sensitive and –resistant organ isms. Antimicrob Agents Chemother 1976; 9: 595–9.
4. Phillips I, Shannon KP. Aminoglycosides and aminocyclitols. Antibiotic and Chemotherapy. O`Grady FO, Lambert HP, Finch RG, Greenwood D (eds.), 2003.
5. Naber KG, Grimm H, Rosenthal EJ et. al. Resistance to aminoglycosides: the situation in the Federal Republic of Germany. J Int Med Res 1990; 18 (Suppl. 4): 6D–26D.
6. Gospodarek E. Susceptibility to antibiotics and biochemical activity of strains Acinetobacter sp. isolated from various sources. Med Dosw Micro biol 1993; 45: 331–7.
7. Nemec A, Maixnerov M. Aminoglycoside resistance of Acinetobacter baumannii hospital strains in the Czech Republic. Klin Mikrobiol Infekc Lek 2004; 10: 223–8.
8. Hanberger H, Erlandsson M, Burman LG et al. High antibiotic suscepti bility among bacterial pathogens in Swedish ICUs. Report from a nation wide surveillance program using TA90 as a novel index of susceptibility. Scand J Infect Dis 2004; 36: 24–30.
9. Mittermayer H, Rotter M, Breitfellner G et al. Resistance of gram-nega tive bacilli and staphylococci from blood cultures to aminoglycoside antibiotics. Comparison of 3 in vitro investigations from Austria 1982–1988. Zentralbl Bakteriol 1990; 272: 448–57.
10. Quentin C, Grobost F, Fischer I et al. Antibiotic resistance of Staphylo coccus aureus in urban experience: 6 month study in Aquitaine. Pathol Biol 2001; 49: 33–40.
11. Stratchounski LS, Shevelev AN, Korovina NA et al. Resistance of E.coli isolated from children with community-acquired urinary tract infections (CA_UTI) in Russia^ results of multicenter study ARMID. Proceeding of 42nd Intersciience Conference on Antimicrobial Agents and Chemothera py (ICAAC), San Diego, 2002; 253 (G-1469).
12. Сидоренко С.В., Резван С.П., Еремина Л.В. и др. Этиология тяже лых госпитальных инфекций в отделениях реанимации и анти биотикорезистентность среди их возбудителей. Антибиот. хи миотер. 2005; 50: 33–41.
13. Розанова С.М., Руднов В.А., Перевалова Е.Ю. и др. Сравнительный анализ этиологии и антибиотикорезистентности основных воз будителей нозокомиальных инфекций в ОРИТ различного профиля города Екатеринбурга. Клинич. микробиол антимикроб. химио тер. 2005; 7: 410–8.
14. Isaksson B, Maller R, Nilsson LE et al. Postantibiotic effect of aminogly cosides on staphylococci. J Antimicrob Chemother 1993; 32: 215–22.
15. Majt nov L, Majt n V. Postantibiotic effects of gentamicin and netilmicin on Serratia marcescens: effects on hydrophobicity and motility. Folia Microbiol 2000; 45: 45–9.
16. Bonfiglio G, Scuderi AC, Russo G. Netilmicin: in vitro activity, time-kill evaluation and postantibiotic effect on microorganisms isolated from ocular infections. Chemotherapy 2001; 47: 117–22.
17. Anding K, Krumme B, Pelz K et al. Pharmacokinetics and bactericidal activity of a single daily dose of netilmicin in the treatment of CAPD-asso ciated peritonitis. Int J Clin Pharmacol Ther 1996; 34: 465–9.
18. Majt n V, Hostack A. Influence of the postantibiotic effect and postan tibiotic sub-MICs effect of netilmicin, tobramycin, ciprofloxacin and pefloxacin on alginate production by Pseudomonas aeruginosa. Folia Microbiol 1996; 41: 228–32.
19. Xiong YQ, Caillon J, Drugeon H et al. Influence of pH on adaptive resis tance of Pseudomonas aeruginosa to aminoglycosides and their postan tibiotic effects. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 35–9.
20. Rochon-Edouard S, Pestel-Caron M, Lemeland JF et al. In vitro syner gistic effects of double and triple combinations of beta-lactams, van comicin, and netilmicin against meticillin-resistant Staphylococcus aureus strains. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44: 3055–60.
21. Fantin B, Carbon C. Importance of the aminoglycoside dosing regimen in the penicillin-netilmicin combination for treatment of Enterococcus faecalis-induced experimental endocarditis. Antimicrob Agents Chemoth er 1990; 34: 2387–91.
22. Rahal JJ, Simberkoff MS. Comparative bactericidal activity of peni cillin-netilmicin and penicillin-gentamicin against enterococci. J Antimi crob Chemother 1986; 17: 585–91.
23. Chavanet P, Collin F, Muggeo E et al. The in-vivo activity of co-amoxi clav with netilmicin against experimental methicillin and gentamicin resistant Staphylococcus epidermidis infection in rabbits. J Antimicrob Chemother 1993; 31: 129–38.
24. Francioli PB, Glauser MP. Synergistic activity of ceftriaxone combined with netilmicin administered once daily for treatment of experimental streptococcal endocarditis. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 207–12.
25. Duez JM, Siebor E, Pechinot A et al. A. In vitro antibacterial activity of piperacillin-tazobactam in combination with netilmicin or amikacin against Enterobacteriaceae resistant to amoxicillin. Pathol Biol 1995; 43: 208–14.
26. Arpi M. Time-kill studies and synergy testing of broad-spectrum antibiotics against blood culture isolates. Chemotherapy 1988; 34: 393–400.
27. Baumg rtner M, M ller HP, Wundt W. Antibiotic activity and synergism of ceftazidime and netilmicin against gram-negative pathogenic bacteria. Arzneimittelforschung 1983; 33: 1615–9.
28. Yamashiro Y, Ogake N, Takahata M et al. In vitro interaction of piperacillin and imipenem/cilastatin combined with aminoglycosides against Pseudomonas aeruginosa. Jpn J Antibiot 2000; 53: 194–200.
29. Яковлев В.П. Нетилмицин. Антибиот. химиотер. 1993; 38: 69–86.
30. Ettlinger JJ, Bedford KA, Lovering AM et al. Pharmacokinetics of once-a day netilmicin (6 mg/kg) in neonates.J Antimicrob Chemother 1996; 38: 499–505.
31. Tr luyer JM, Merl Y, Semlali A et. al. Population pharmacokinetic analysis of netilmicin in neonates and infants with use of a nonparamet ric method. Clin Pharmacol Ther 2000; 67: 600–9.
32. Wagner BP, Pfenninger J. Once daily dosing of netilmicin in neonatal and pediatric intensive care. Intensive Care Med 1994; 20: 365–7.
33. Welling PC, Baumueller A, Lau CC et al. Antimicrob Agents Chemother 1977; 12: 328: 34.
34. Martin C, Portet C, Bantz P et al. Pharmacokinetics and tissue pene tration of single-dose netilmicin used for antibiotic prophylaxis during colo-rectal surgery. Pathol Biol 1990; 39: 507–10.
35. Hielte L, Malmborg AS, Strandvick B. Serum and sputum concentra tions of netilmicin in combination with acylureidopenicillin and cephalosporins in clinical treatment of pulmonary exacerbations in cystic fibrosis. J Antimicrob Chemother 1989; 23: 885–90.
36. Bruckner O, Trautmann M, Kolodziejczyk D et al. Netilmicin in human CSF after parenteral administration in patients with slightly and severely impaired blood CSF barrier. J Antimicrob Chemother 1983; 11: 565–71.
37. Kahlmeter G, Dahlager JI. Aminoglycoside toxicity – a review of clini cal studies published between 1975 and 1982. JAC 1984; 13 (Suppl. A): 9.
38. Gorse GJ, Bernstein JM, Cronin RE et. al. A comparison of netilmicin and tobramycin therapy in patients with renal impairment. Scand J Infect Dis 1992; 24: 503–14.
39. Bhattacharya BK, Gorringe H, Farr MJ. Netilmicin and nephrotoxicity. Lancet 1983 23; 2: 216–7.
40. Andronikou S, Giapros VI, Cholevas VI et al. Once daily dosing of netilmicin in neonatal and pediatric intensive care. Pediatr Nephrol 1996; 10: 766–8.
41. Giapros VI, Andronikou S, Cholevas VI et al. Renal function in prema ture infants during aminoglycoside therapy. Pediatr Nephrol 1995; 9: 163–6.
42. Santos M, Arevalo M, Colino CI et al. Study on pharmacokinetics and nephrotoxicity of netilmicin in rabbits using a new dosage regimen. Meth ods Find Exp Clin Pharmacol 1997; 19: 53–9.
43. Fantin B, Carbon C. Importance of the aminoglycoside dosing regimen in the penicillin-netilmicin combination for treatment of Enterococcus faecalis-induced experimental endocarditis. Antimicrob Agents Chemoth er 1990; 34: 2387–91.
44. Blaser J, Simmen HP, Thurnheer U et al. Nephrotoxicity, high frequency ototoxicity, efficacy and serum kinetics of once versus thrice daily dosing of netilmicin in patients with serious infections. J Antimicrob Chemother 1995; 36: 803–14.
45. Van der Auwera P, Meunier F, Ibrahim S et. al. Pharmacodynamic parameters and toxicity of netilmicin (6 milligrams/kilogram/day) given once daily or in three divided doses to cancer patients with urinary tract infection. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35: 640–7.
46. Tulkens PM. Pharmacokinetic and toxicological evaluation of a once-daily regimen versus conventional schedules of netilmicin and amikacin. J Antimicrob Chemother 1991; 27 (Suppl. C): 49–61.
47. Vigano A, Principi N, Brivio L et al. Comparison of 5 milligrams of netilmicin per kilogram of body weight once daily versus 2 milligrams per kilogram trice daily for treatment gram-negative pyelonephritis in chil dren. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36: 1499–503.
48. Ferriols-Lisart R, Alos-Alminana M. Effectiveness and safety of once-daily aminoglycosides: a meta-analysis. Am J Health Syst Pharm 1996; 53: 1141–50.
49. Blaser J. Dosing aminoglycosides once a day. Schweiz Med Wochenschr Suppl 1996; 76: 39S–48S.
50. Laczika K, Staudinger T, Hollenstein U et al. Renal tolerability of four different once-daily dose regimen of netilmicin in critical care patients. Wien Klin Wochenschr 1997; 109: 840–4.
51. Gosden PE, Bedford KA, Dixon JJ et al. Pharmacokinetics of once-a day netilmicin (4.5 mg/kg) in neonates. J Chemother 2001; 13: 270–6.
52. Henning C, Med n-Britth G, Fr lander F et al. Comparative study of netilmicin/tinidazole versus netilmicin/clindamycin in the treatment of severe abdominal infections. Scand J Infect Dis 1984; 16: 297–303.
53. Bailey RR, Lynn KL, Robson RA et al. Comparison of ciprofloxacin with netilmicin for the treatment of acute pyelonephritis. N Z Med J 1992; 105: 102–3.
54. Caramalli S, Amprimo MC, Cavalli G et al. Effect and pharmacokinet ics of netilmicin given as bolus intramuscular administration: an open comparative trial versus amikacin and fosfomycin in elderly patients affected by urinary tract infections. Int J Clin Pharmacol Res 1991; 11: 55–65.
55. Fridmond-Moller N, Maigaard S, Madsen PO. Netilmicin treatment of complicated urinary tract infection in patients with renal function impairment. Antimicrob Agents Chemother 1979; 16: 406–10.
56. Francioli P, Ruch W, Stamboulian D. Treatment of streptococcal endo carditis with a single daily dose of ceftriaxone and netilmicin for 14 days: a prospective multicenter study. Clin Infect Dis 1995; 21: 1406–10.
57. Sobliati M. The impact of novel dosing regimens on the safety and affi cacy of aminoglycosides. Symp. In Sorento, Italy 1987: 149–52.
58. Laszlo D, Bacci S, Bosi A et al. Randomized trial comparing netilmicin plus imipenem-cilastatin versus netilmicin plus ceftazidime as empiric therapy for febrile neutropenic bone marrow transplant recipients. J Chemother 1997; 9: 95–101.
59. Studena M, Hlavacova E, Hel'pianska L et al. Teicoplanin plus pefloxacine versus teicoplanin plus netilmicin in empiric therapy of febrile patients with cancer and neutropenia. A randomized study of two once daily regimens in patients with previously inserted catheters. Chemotherapy 1994; 40: 431–4.
60. Martin C, Portet C, Bantz P et al. Pharmacokinetics and tissue pene tration of single-dose netilmicin used for antibiotic prophylaxis during colo-rectal surgery. Pathol Biol 1991; 39: 507–10.
61. Luzuriaga Graf J, Sanchez Chavez O, Arauz Arauz E. Antimicrobial prophylaxis in urologic surgery Arch Esp Urol 1990; 43: 715–8.
62. Scarpa RM, Cossu FM, Ambus G et al. Antibiotic prophylaxis with netilmicin in patients undergoing cystoscopic study: Minerva Urol Nefrol 1990; 42: 167–71.
63. McCormick PA, Greenslade L, Kibbler CC et al. A prospective random ized trial of ceftazidime versus netilmicin plus mezlocillin in the empirical therapy of presumed sepsis in cirrhotic patients. Hepatology 1997; 25: 833–6.