Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ).

Therapeutic Drug Monitoring (TDM)

Одной из основных задач, стоящих перед клинической фармакокинетикой, является поддержание оптимальной концентрации лекарственного средства в месте его действия. Особенно это касается препаратов, имеющих узкий терапевтический коридор (некоторых антибиотиков, антиаритмических препаратов, циклоспоринов, антиконвульсантов и др.). В настоящее время, в странах западной Европы и США, запрещено назначать некоторые сильнодействующие лекарственные препараты (психотропные, психостимуляторы, антидепрессанты и пр.), препараты длительного применения (гипотензивные, противоастматические, кардиостимуляторы) без контроля концентрации в крови пациента. При назначении препарата пациенту врач должен решить две основные задачи безопасной фармакотерапии: достижение положительного эффекта и избежание отрицательных последствий при приеме назначаемого препарата.

Знание терапевтических границ во многих случаях облегчает задачи врача в выборе оптимальных схем применения лекарственного средства. Однако простое измерение значений концентраций в крови пациента не всегда обеспечивает успешный результат, даже если речь идет о препарате, терапевтические рамки которого хорошо известны и можно по двум-трем измерениям рассчитать необходимую дозировку и интервалы дозирования. Для целого ряда лекарственных препаратов назначение так называемых средних доз без учета знания концентрации препарата в крови может приводить к непредсказуемым последствиям. Изменение концентрации лекарственного препарата в крови может быть вызвано: взаимодействием с другими препаратами, пищей, депонированием в тканях, изменением метаболизма. Своевременная информация об изменении концентрации лекарственного препарата в крови или других биологических жидкостях позволит лечащему врачу скорректировать терапевтическое лечение. Эти задачи решаются с помощью терапевтического лекарственного мониторинга (Therapeutic Drug Monitoring).

Такие исследования следует проводить в следующих ситуациях:

• при значительной межиндивидуальный вариации фармакокинетических параметров препарата, приводящей к существенным различиям в конкретных значениях стационарных концентраций в крови пациента (особенно важно внимательно относиться к фармакотерапии у детей, у которых имеются существенные различия в массе тела и скорости метаболизма, нельзя не учитывать и половые различия);
• при нелинейной кинетике препарата нет прямой зависимости между дозой препарата и концентрацией препарата в крови в пределах терапевтического уровня;
• при очень узком терапевтическом коридоре (опасность получения нежелательных побочных и токсических проявлений);
• при специфическом контингенте пациентов (беременные и кормящие женщины, лица пожилого возраста, грудные дети и т.д.), у которых фармакокинетические параметры, а значит, и границы безопасного терапевтического коридора, значительно отличаются от обычных известных средних значений;
• при нарушениях функции почек, печени или ЖКТ, влияющих на фармакокинетические параметры;
• при политерапии, когда нельзя исключить взаимовлияния нескольких препаратов и трудно смоделировать процессы, приводящие к нормализации фармакокинетических параметров;
• при сомнении в регулярности приема препарата пациентом.

Основой для получения различных фармакокинетических параметров является определение концентраций лекарственного вещества в различных биологических жидкостях (кровь, моча, спинномозговая жидкость, амниотическая жидкость и др.) в определенные моменты времени после приема препарата.

Существует большое число самых различных методов определения концентраций лекарств в биологических жидкостях: xроматографические, микробиологические, спектрофотометрические, полярографические, иммунологические (радиоиммунные, иммуноэнзимные), радиоизотопные и другге методы, основанные на различных физико-химических свойствах исследуемых материалов. Безусловно, каждый метод определения концентрации обладает определенными достоинствами и недостатками.

Критическими параметрами метода являются чувствительность определения, экспрессность анализа, точность анализа, возможность работы с малым объемом биоматериала, стоимость анализа. Самым перспективным направлением в существующих условиях является использование различные хроматографических методов анализа лекарств. Преимущества этих методов налицо - высокая чувствительность и точность определения, огромная универсальность применения (с помощью хроматографических методов возможно исследование более 95% всех лекарственных средств, используемых в современной фармакотерапии), достаточно большая экспрессность, возможность быстрого переключения с определения одного препарата на другой, относительно невысокая стоимость анализа (заключающаяся в малых количествах используемых реактивов и прочих затратах).

Оптимальным вариантом современного детектора для Высокоэффективной Жидкостного Хроматографа, применяющегося для ТЛМ, является масс- спектрометрометр. Масс- спектрометрический детектор позволяет значительно сократить время анализа (до 1,5 минут), и, кроме того, позволяет исключить стадию пробоподготовки (экстракцию). Это сокращает полное время необходимое для получения результата на 10 минут, а также значительно удешевляет стоимость одного анализа. Кроме того, данный метод обладает возможностью одновременной идентификации определяемых веществ, что позволяет исключить ошибки связанные с наличием неразделяемых компонентов биологической матрицы.

Высокая надежность и производительность данного метода позволяет лаборатории имеющей один прибор (ВЭЖХ-МС) делать до 250 анализов в день. В настоящее время это самый быстрый, точный и дешевый метод терапевтического мониторинга.

Этот метод нашел широкое применение во всех современных лабораториях. Так лаборатория терапевтического лекарственного мониторинга в Норвегии (Тронхейм) использует 26 ВЭЖХ-МС систем и выполняет более 1 млн. анализов в год. Высокая гибкость применения ВЭЖХ/МС позволяет на одной и той же платформе заниматься как вопросами терапевтического лекарственного мониторинга, так и скрининга на наркотики, а также решать задачи по биоэквивалентности препаратов.

Препараты подлежащие терапевтическому мониторингу

Традиционные препараты:

• Дигоксин (digoxin)
• Теофиллин (theophylline)
• Клозапин (clozapine)
• Оланзапин (olanzapine)
• Кьютиапин (quetiapine)
• Зипразидон (ziprasidone)
• Рисперидон (risperidone)
• Сертиндол (sertindole)
• Амисульпирид(amisulpiride)
• Галоперидол (haloperidol)
• Перфеназин (perphenazine)
• Зуклопентиксол (zuklopentixol)
• Флуфеназин (fluphenazine)
• Хлорпромацин (chlorpromazine)
• Тиоридазин (thioridazine)
• Хлоропротиксен (chloroprotixene)

Новые препараты:

• Зопиклон (Zopiclone)
• Золпидем (Zolpidem)
• Петидин (Pethidine)
• Фентанил (Fentanyl)
• Кетобемидон (Ketobemidonе)
• Декстропропоксифен (Dextropropoxyphene)
• Трамадол (Tramadol)
• Метилфенидат (Methylphenidate)
• Мепробамат (Meprobamate)
• Карисопродол (Carisoprodol)
• Кетамин (Ketamine)
• Пентазокин (Pentazocine)

Антибиотические препараты:

Гентамицин (gentamicin)

Амикацин (amikacin)

Тейкопланин (teicoplanin)

Ванкомицин (vancomicin)

Циклосерин (cycloserine)

Этамбутол (etambutol)

Рифампицин (rifampicin)

Рифабутин (rifabutine)

Изониацид (isoniazid)

Пирацинамид (pyrazynamide)

Стрептомицин (streptomycin)

Иммунодепрессанты:

• Циклоспорин (cyclosporine)
• Сиролимус (sirolimus)
• Микофеноловая к-та (mycophenolic acid)
• Эверолимус (everolymus)

Антиконвульсанты:

• Фенитоин (phenitoin)
и др.

Противораковые препараты
...и другие. Список лекарственных средств требующих клинического мониторинга постоянно расширяется.

Дополнительная информация

• Запрос информации и коммерческого предложения на: